杜貞蘋，征征，劉艷霞，邢雅雯，邢玉*

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是婦科最為常見的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，其臨床癥狀以月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)、高雄激素表現(xiàn)、不孕等為主，發(fā)病率約為5%～12%，且有逐年上升的趨勢[1]。PCOS的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，嚴重影響女性身心健康。PCOS患者常伴胰島素抵抗(insulin resistance,IR)，有研究顯示，50%～70%的PCOS患者伴有IR和繼發(fā)性高胰島素血癥[2]，可引發(fā)肥胖、不孕等。中醫(yī)治療PCOS伴IR具有良好的長期效果，有著多途徑、多靶點的優(yōu)勢，可有效促進卵泡的發(fā)育及排卵，調(diào)節(jié)機體脂質(zhì)代謝，減輕IR[3]。在《2018年多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]中，中醫(yī)治療首次被寫入PCOS患者的治療方案中，這表明中醫(yī)藥治療PCOS的療效得到一定的認可，值得進一步探索與推廣。補腎化濁方是治療PCOS的經(jīng)驗方。本研究通過觀察補腎化濁方聯(lián)用二甲雙胍治療PCOS伴IR患者的臨床治療效果，以期為臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選對象為2019年9月至2020年3月北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院收治的PCOS伴IR患者，共72例，按隨機數(shù)字表法分為兩組，觀察組及對照組各36例。觀察組患者的平均年齡為(28.31±3.96)歲，平均病程為(21.08±14.19)月；對照組患者的平均年齡為(28.00±5.13)歲，平均病程為(20.28±12.51)個月；兩組患者均已婚，無流產(chǎn)史及生育史，有生育需求，兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 納入標準

滿足以下所有條件者：① 符合2018年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》中PCOS的診斷標準；② 中醫(yī)證見：月經(jīng)延遲或閉經(jīng)，形體肥胖，胸脘滿悶，帶下量多，嗜睡，腰膝酸軟，耳鳴頭暈，舌苔白膩，舌質(zhì)胖有齒痕，脈弦滑，屬腎虛痰濕之證；③ 根據(jù)2018年《胰島素抵抗評估方法和應(yīng)用的專家指導意見》[5]及全國糖尿病防治協(xié)作調(diào)查組的研究結(jié)果[6]，將胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assesment of insulin resistance,HOMA-IR)>2.69作為確診IR的標準，其中HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mIU/L)/22.5；④ 年齡18～40歲；⑤ 自愿簽署知情同意書。

1.3 排除標準

① 有先天生殖器畸形及腎上腺疾病、甲狀腺疾病、垂體腫瘤、高泌乳素血癥等其他內(nèi)分泌疾病引起的相關(guān)癥狀者；② 心、肺、肝、腎等重要器官存在原發(fā)性器質(zhì)性病變，或有精神疾病患者；③ 近期內(nèi)服用過影響卵巢相關(guān)激素分泌及卵泡發(fā)育的藥物等；④ 對本次研究所使用的藥物存在禁忌者；⑤ 依從性較差，不配合治療者。

1.4 治療方法

對照組予以鹽酸二甲雙胍片0.25 g bid口服治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予補腎化濁方治療，方藥組成：菟絲子30 g，桑寄生30 g，當歸15 g，清半夏15 g，茯苓15 g，川芎10 g，丹參20 g，制香附10 g，月季花15 g，枳殼10 g，冬瓜皮30 g，桔梗10 g，敗醬草20 g，浙貝母15 g。400 mL/劑，每日1劑，早晚分服。于月經(jīng)來潮或撤退性出血后第5天開始服藥，經(jīng)期停藥，1個月經(jīng)周期為1個療程，治療3個療程后評估患者相關(guān)的療效指標。

1.5 療效標準

依據(jù)《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]《中醫(yī)婦科病證診斷療效標準》[7]及中醫(yī)證候積分對治療效果進行評價。治愈：月經(jīng)周期恢復(fù)正常，臨床癥狀完全消失，超聲顯示卵巢大小恢復(fù)正常，每個月經(jīng)周期均可見優(yōu)勢卵泡排出，IR情況消失，中醫(yī)證候積分為0分或較治療前下降≥90%；顯效：月經(jīng)周期基本恢復(fù)正常，臨床癥狀顯著改善，超聲檢查顯示卵巢體積較治療前明顯減小，多數(shù)月經(jīng)周期可見優(yōu)勢卵泡排出，IR情況較前明顯改善，中醫(yī)證候積分較治療前下降≥60%且<90%；有效：月經(jīng)周期較前規(guī)律，臨床癥狀較前改善，超聲檢查顯示卵巢較治療前體積減小，可見優(yōu)勢卵泡排出，IR情況較前改善，中醫(yī)證候積分較治療前下降≥30%且<60%；無效：月經(jīng)周期、卵巢無變化，臨床癥狀未緩解，無優(yōu)勢卵泡排卵，IR情況較前無明顯改善，中醫(yī)證候積分較治療前下降<30%?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 觀察指標

① 總體療效：記錄用藥3個療程后的治療效果；② 性激素水平：于月經(jīng)來潮或撤退性出血后2～4 d測定治療前后促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、促卵泡生成素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)及其比值(LH/FSH)；③ 治療前后空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)及HOMA-IR的變化；④ 體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)：比較治療前后BMI的變化情況(BMI=體重/身高2)；根據(jù)《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[8]， BMI分為四個等級，即體重過低(BMI<18.5 kg/m2)、正常體重(18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2)、超重(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2)和肥胖(BMI≥28 kg/m2)；⑤ 中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]制定評分標準，其中，月經(jīng)后期、形體肥胖為主證，按照其嚴重程度計0、2、4、6分，腰膝酸軟、頭暈耳鳴、性欲淡漠、頭身困重、胸悶痞滿、四肢倦怠、大便溏薄、多毛、痤瘡為次證，按照其嚴重程度計0、1、2、3分，比較治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況；⑥ 排卵情況：患者自月經(jīng)第12～18天通過經(jīng)陰道超聲動態(tài)監(jiān)測卵泡發(fā)育及排卵情況，排卵標準為：優(yōu)勢卵泡直徑達到18 mm以上之后消失，盆腔積液少許；⑦ 妊娠情況：治療后隨訪1年，記錄患者妊娠情況。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者總體療效比較

治療3個療程后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.127,P=0.004)。詳見表1。

表1 兩組患者治療后療效情況比較

2.2 兩組治療前后性激素水平比較

治療后兩組患者LH水平、LH/FSH下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；FSH水平升高，且觀察組高于對照組，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后性激素水平比較

2.3 兩組治療前后FINS、FBG及HOMA-IR水平比較

治療后兩組患者FINS、FBG及HOMA-IR均下降。兩組間FBG下降水平的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。相較于對照組，觀察組FINS、HOMA-IR下降更為顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后空腹血糖水平比較

2.4 兩組治療前后體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及肥胖情況

治療后兩組患者BMI、肥胖患者占比較治療前下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見下頁表4。

表4 兩組患者治療前后體質(zhì)量指數(shù)及肥胖情況比較

2.5 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療后兩組患者中醫(yī)證候積分下降，主證、次證均好轉(zhuǎn)，觀察組下降較對照組更為顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見下頁表5。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

2.7 兩組排卵及妊娠情況比較

治療3個療程后，觀察組較對照組排出優(yōu)勢卵泡率更高(P<0.05)；治療后隨訪1年，觀察組妊娠率高于對照組(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組患者治療后排卵及妊娠情況比較

3 討論

PCOS常見于育齡期女性，是由于內(nèi)分泌代謝紊亂所致，具有IR、高雄激素血癥、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、不孕等不良特征的代謝綜合征[10]。PCOS患者IR的發(fā)生率約為50%～70%[11]，其機制可能與遺傳、肥胖、高雄激素血癥有關(guān)[12]。PCOS伴IR患者代償性增高的血清胰島素作用于垂體，可使LH及雄激素進一步升高，加重PCOS病情[13]，同時，IR導致的長期高胰島素血癥狀態(tài)可直接作用于卵巢，影響卵泡發(fā)育和受孕[14]。除此之外，IR也是2型糖尿病發(fā)生的重要危險因素[15]，嚴重影響PCOS患者的遠期預(yù)后，因此臨床上應(yīng)對PCOS患者的IR狀態(tài)進行及時有效的干預(yù)。

目前，PCOS的治療原則主要包括調(diào)整月經(jīng)周期、調(diào)節(jié)性激素、改善IR、調(diào)整代謝、促進生育及生活方式干預(yù)等，藥物治療時常應(yīng)用短效口服避孕藥，但除服藥期間的頭暈、惡心等不良反應(yīng)外，還可能增加深靜脈血栓的風險[16-17]。目前臨床上使用二甲雙胍治療伴有代謝異常的PCOS患者逐漸成為一種趨勢。研究表明，治療不孕癥時加用二甲雙胍可顯著增加受孕機會，并可降低誘導排卵存在的卵巢過度刺激綜合征風險[18-20]。

除了對PCOS患者有促進排卵的積極作用外，二甲雙胍作為經(jīng)典降糖藥，通過抑制腸道葡萄糖的吸收、肝糖原異生和輸出，增加外周組織對胰島素的敏感性以及非胰島素依賴的組織對葡萄糖的利用，從而降低血糖并改善PCOS患者的IR[4]。該藥單獨使用不增加低血糖的發(fā)生風險，安全性和耐受性較好[21]，并能達到預(yù)防2型糖尿病等遠期并發(fā)癥的目的，可以作為PCOS-IR患者的基礎(chǔ)治療措施。

PCOS歸屬于中醫(yī)“閉經(jīng)”“不孕”的范疇，其基本病機以脾腎兩虛為本，痰瘀互結(jié)為標，病性虛實夾雜，以虛為主。腎陰虛則陰精不足，失于濡養(yǎng)，由于精虛血虧、沖任匱乏，而導致月經(jīng)后期、稀發(fā)；腎陽虛則溫養(yǎng)失司，失于溫煦，影響氣血津液運行，導致水聚為痰，血停為瘀，痰瘀膠結(jié)，而導致月經(jīng)后錯、閉經(jīng)。腎精虧虛則不能榮養(yǎng)胞脈卵巢，無法促使卵子成熟，故卵巢內(nèi)可見數(shù)個不成熟的小卵泡[22]。除腎虛外，PCOS患者常伴脾虛，或素體脾虛，或后天養(yǎng)護不當以致脾虛。目前一般認為，現(xiàn)代醫(yī)學“胰”的功能歸屬于中醫(yī)之“脾”，即“脾胰同源”[23-24]，胰腺分泌的胰島素作為人體內(nèi)唯一的降糖激素，主要作用于肝臟及外周組織，促進靶器官對葡萄糖攝取利用，這種發(fā)揮作用的方式亦屬于“運化”的過程，運化產(chǎn)生的“水谷精微”則包括水、葡萄糖、蛋白質(zhì)和脂肪等從食物中消化分解而來的各種營養(yǎng)物質(zhì)。脾虛則運化失司，不能正常輸布水谷精微，即胰島素介導的靶器官對葡萄糖利用率下降，表現(xiàn)為IR[24-25]。另一方面，脾虛導致痰濁內(nèi)生，膏脂充溢，故PCOS伴IR患者常見形體肥胖。劉穎華等[26]通過分析中醫(yī)體質(zhì)分布規(guī)律發(fā)現(xiàn)，PCOS伴IR患者的體質(zhì)以痰濕者居多。在劉會玲[27]的臨床觀察研究中，將補腎化痰的中藥用于治療PCOS患者，可有效改善機體激素水平，促進優(yōu)勢卵泡排出，有效提高受孕率。

針對PCOS伴IR的病機，中醫(yī)治法為健脾益腎、化痰祛瘀。本研究所用補腎化濁方為劉艷霞教授針對PCOS伴IR的自擬經(jīng)驗方，由四物湯、二陳湯、五子衍宗丸和薏苡附子敗醬散組方化裁而成。方中菟絲子、桑寄生補腎填精為君藥，以治本；當歸活血補血，清半夏燥濕清化痰濁，以治標；杜仲補益肝腎，助君藥以固本，茯苓健脾利濕，既以后天補先天，助君藥以固本，又利濕以治標；上四味共為臣藥。川芎、丹參佐助當歸以活血祛瘀；制香附、月季花、枳殼疏肝理氣行滯，既佐助半夏以消痰化濁，又可行氣以活血；冬瓜皮佐助茯苓以利濕通淋；桔梗祛痰利氣，敗醬草、浙貝母清熱祛痰，活血祛瘀，上九味共為佐藥。此方肝、脾、腎三臟同調(diào)，以達標本兼治之功。

在本研究中，經(jīng)過3個療程的治療，兩組患者的FINS、HOMA-IR、LH、FSH、LH/FSH、BMI、中醫(yī)證候積分較治療前均得到明顯改善，且觀察組的療效顯著優(yōu)于對照組，同時觀察組患者的排卵率及妊娠率也較對照組明顯提高，上述結(jié)果提示補腎化濁方對PCOS-IR的治療有一定療效，并且可能通過多種途徑發(fā)揮作用，其中的具體機制值得進一步探索與驗證。

綜上所述，本研究基于一項臨床對照觀察試驗，發(fā)現(xiàn)補腎化濁方聯(lián)合二甲雙胍治療可有效改善PCOS-IR患者的性激素水平及IR情況，顯著緩解臨床癥狀，提高排卵率及妊娠率，效果優(yōu)于二甲雙胍單藥治療，為中醫(yī)藥治療PCOS-IR提供了新的思路，但本次研究的樣本量較小，研究周期較短，今后仍需多中心、大樣本、長周期的研究以進一步明確補腎化濁方的療效及作用機制。