唐曉霞, 白崧力, 李珂佳

藥品說明書是載明藥品的重要信息的法定文件, 是選用藥品的法定文書。然而隨著臨床醫(yī)學實踐的積累, 臨床指南與診療規(guī)范的不斷更新, 說明書的內(nèi)容無法滿足臨床實際需求。這導致了在臨床實際工作中出現(xiàn)了超說明書用藥的情況。2010年3月18日廣東省藥學會出臺了我國首個《藥品未注冊用法專家共識》, 首次對“藥品未注冊用法”做出定義, “藥品未注冊用法”又稱“超藥品說明書用藥”, 是指藥品使用的適應證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準的說明書之內(nèi)的用法。藥品未注冊用法的具體含義包括“給藥劑量、適應人群、適應證或給藥途徑等與藥品說明書不同的用法[1］。超說明書用藥行為不可避免, 因此醫(yī)院應規(guī)范超說明書用藥管理。昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院目前已開展處方前置審核工作及超說明書用藥前備案工作以促進臨床合理用藥, 但超說明書用藥前備案工作流程、相關(guān)標準仍不夠完善, 備案數(shù)量也較小, 目前仍在不斷完善中。由于血液科抗腫瘤用藥?？菩暂^強, 因此我們將根據(jù)由美國Thomson Healthcare（湯姆生衛(wèi)生保健信息集團）制作的Micromedex數(shù)據(jù)庫中的Thomson分級系統(tǒng)對該院血液科抗腫瘤藥物的超說明書用藥進行循證醫(yī)學評價, 以期為制定超說明書用藥政策提供基線數(shù)據(jù), 為臨床超說明書用藥提供合理用藥依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料抽取昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院血液科2019年7—12月所有出院病人的病歷, 根據(jù)以下納、排標準篩選使用抗腫瘤藥物的病歷, 納入標準：①疾病診斷明確；②使用抗腫瘤藥物的病歷。排除標準：參加抗腫瘤藥物臨床試驗的病人病歷。

1.2 方法（1）使用Excel 2010采集以下數(shù)據(jù)：①病人基本信息：病歷號、性別、年齡、體表面積、入院時間、出院時間；②臨床診斷；③抗腫瘤藥物的名稱、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑。（2）根據(jù)最新版藥品說明書, 從藥品的適應證、用法用量、用藥人群判斷每份病歷抗腫瘤藥物的超說明書用藥情況。（3）檢索Micromedex數(shù)據(jù)庫, 對超說明書用藥進行Thomson分級評價, 其中對有效性等級、推薦等級和證據(jù)強度進行劃分（詳見表1）。（4）Micromedex數(shù)據(jù)庫檢索不到的超說明書用藥, 臨床藥師按照PICO原則, 即病人（patient）、干預（intervention）、對照（comparison）、結(jié)果（outcome）構(gòu)建問題及檢索策略, 檢索PubMed、Cochrane數(shù)據(jù)庫、醫(yī)脈通臨床指南、中國知網(wǎng)及萬方, 將查到的證據(jù)進行Thomson分級評價。

表1 Micromedex數(shù)據(jù)庫超說明書用藥中的Thomson分級

2 結(jié)果

2.1 血液科抗腫瘤藥物超說明書用藥情況2019年下半年我院血液科共有1 162份出院病歷, 其中使用抗腫瘤藥物的病歷有620份, 抗腫瘤藥物醫(yī)囑共計2 001條, 涉及48種抗腫瘤藥物。按出院病歷份數(shù)、用藥醫(yī)囑條數(shù)、藥品品種計, 超說明書用藥發(fā)生率分別為33.39%（207/620）、18.74%（375/2 001）和50.00%（24/48）。

2.2 超說明書用藥循證評價結(jié)果620份使用了抗腫瘤藥物的病歷中, 有207份存在超說明書用藥, 共有36項不同類型超說明書用藥。檢索Micromedex數(shù)據(jù)庫進行Thomson分級的有25項, 其中有效性等級ClassⅠ（治療有效）有2項、ClassⅡa（證據(jù)支持有效）16項、ClassⅡb（有效性具有爭議）6項、ClassⅢ（治療無效）1項；推薦等級ClassⅠ（治療有效）有2項、ClassⅡa（證據(jù)支持有效）2項、ClassⅡb（有效性具有爭議）19項、ClassⅢ（治療無效）2項、Indeterminate（不明確）0項；證據(jù)等級Catagory A 0項、Catagory B 24項、Catagory C 1項、No Evidence 0項。見表2。

表2 血液科抗腫瘤藥620例中207份超說明書用藥Micromedex數(shù)據(jù)庫Thomson分級評價

2.3 臨床藥師評價超說明書用藥結(jié)果36項超說明書用藥中, 由臨床藥師評價進行Thomson分級的有11項。有效性等級ClassⅠ（治療有效）有0項、ClassⅡa（證據(jù)支持有效）8項、ClassⅡb（有效性具有爭議）3項、ClassⅢ（治療無效）0項；推薦等級ClassⅠ（治療有效）有0項、ClassⅡa（證據(jù)支持有效）0項、ClassⅡb（有效性具有爭議）11項、ClassⅢ（治療無效）0項、Indeterminate（不明確）0項；證據(jù)等級Catagory A 0項、Catagory B 11項、Catagory C 0項、No Evidence 0項。見表3。

表3 臨床藥師對血液科抗腫瘤藥物超說明書用藥評價情況統(tǒng)計表

3 討論

本次研究發(fā)現(xiàn)我院血液科抗腫瘤藥物超說明書用藥的現(xiàn)象較為普遍, 醫(yī)囑數(shù)超說明書用藥發(fā)生率為18.74%, 超說明書用藥主要為超適應證使用。張鐳等[20］的一項對國內(nèi)24家醫(yī)療機構(gòu)超說明書用藥現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果顯示, 73.3%的超說明書用藥是被國外藥品說明書、國際、國內(nèi)指南、專家共識、臨床專著或?qū)I(yè)教科書收錄, 或有文獻報道、個案報道等循證醫(yī)學證據(jù)支持。本研究通過對超說明書醫(yī)囑進行循證醫(yī)學評價, 發(fā)現(xiàn)超說明書用藥在相關(guān)指南和文獻中均有循證醫(yī)學證據(jù), 本研究的超說明書用藥中沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤、來那度胺治療套細胞淋巴瘤等說明書外適應證已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準。

美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本已有超說明書用藥相關(guān)立法, 除印度禁止超說明書用藥外, 其余6國均允許合理地超說明書用藥[21］。但我國尚無相關(guān)部門立法來規(guī)范超說明書用藥行為, 由廣東省藥學會發(fā)布的《藥品未注冊用法專家專識》[1］、《醫(yī)療機構(gòu)超藥品說明書用藥管理專家共識》[22］和中國藥理學會發(fā)布的《超藥品說明書用藥專家共識》[23］, 對臨床使用超說明書用藥的條件、依據(jù)及知情同意等作出規(guī)定。除此之外, 多個醫(yī)療機構(gòu)為規(guī)范超說明書用藥對超說明書用藥進行了管理[24-25］, 其中超說明書用藥是否具有合理的循證醫(yī)學證據(jù)是醫(yī)院管理超說明書用藥的依據(jù)?！夺t(yī)院處方點評管理規(guī)范（試行）》規(guī)定無正當理由超說明書用藥屬于超常處方, 表明有適當理由的超說明書用藥是允許的。

Micromedex數(shù)據(jù)庫是美國權(quán)威的藥物參考電子資料庫, 涵蓋了經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準及未經(jīng)其批準的藥物常見用途, 并對藥物功效, 推薦強度和證據(jù)強度進行了評估[26］。徐蓉等[26］指出根據(jù)美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心公布的《醫(yī)療保險福利政策手冊》, Micromedex數(shù)據(jù)庫中推薦等級為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb的藥物治療在醫(yī)保覆蓋范圍內(nèi)。根據(jù)Micromedex數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果, 除阿糖胞苷用于多發(fā)性骨髓瘤、替莫唑胺用于非霍奇金淋巴瘤的推薦等級為Ⅲ, 其余藥物治療的推薦等級均在Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb內(nèi), 結(jié)合各臨床指南, 認為其有循證醫(yī)學證據(jù)支持使用。在Micromedex數(shù)據(jù)庫中阿糖胞苷用于多發(fā)性骨髓瘤有效性、推薦等級為ClassⅢ, 證據(jù)表明阿糖胞苷在治療多發(fā)性骨髓瘤中的作用有限[27］, 阿糖胞苷作為單藥治療難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效較差, 且骨髓抑制產(chǎn)生的毒性很明顯, 因感染和出血導致2例死亡[27］。替莫唑胺用于非霍奇金淋巴瘤有效性等級ClassⅡb、推薦等級為ClassⅢ, CALGB 50202研究[28］顯示, 甲氨蝶呤、替莫唑胺和利妥昔單抗（MTR方案）用于新診斷的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤完全緩解率達66%, 部分緩解率11%。環(huán)磷酰胺用于血友病的證據(jù)等級為C級, 研究顯示環(huán)磷酰胺用于血友病伴凝血因子Ⅷ抑制物清除治療的成功率為40%～44%, 但僅限于病例報道及回顧性分析, 證據(jù)等級較低, 需要大樣本的前瞻性、隨機對照研究來進一步證實其療效及安全性[29］。若存在超說明書用藥時, 建議盡量使用其他有效藥物替代, 如無法替代, 選擇循證證據(jù)充足、有效性高的藥物。

超說明書用藥一方面滿足臨床治療的需求, 另一方面帶來治療風險[30］。鑒于此, 不少醫(yī)院對超說明書用藥進行管理[24-25］, 提高了合理用藥水平。本研究就我院血液科抗腫瘤藥物超說明書用藥進行循證醫(yī)學評價, 為醫(yī)院超說明書用藥管理提供循證依據(jù), 同時為臨床合理使用抗腫瘤藥物提供參考。