李惠, 包洋, 黃純蘭

產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的腸桿菌科細(xì)菌已成為感染的重要病原菌, 其中以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主[1］。血液科病人由于自身疾病及治療特點(diǎn)易發(fā)生血流感染, 且以革蘭陰性菌為主要病原菌。目前, 產(chǎn)ESBLs菌的多重耐藥性為血液科臨床治療帶來(lái)了挑戰(zhàn), 增加病人死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究分析西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌血流感染菌株藥敏結(jié)果, 探究血液科易感產(chǎn)ESBLs菌株的危險(xiǎn)因素及血流感染病人預(yù)后, 有助于評(píng)估病情及判斷預(yù)后, 指導(dǎo)臨床合理用藥和預(yù)防。

1 資料與方法

1.1 一般資料本次研究選取西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科2018年1月至2021年3月103例血流感染肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的病人, 收集其相關(guān)臨床資料。病人或其近親屬知情同意, 本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。住院病人符合血液病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2］, 出現(xiàn)明顯的全身炎癥反應(yīng)綜合征, 同時(shí)一次或多次血培養(yǎng)出大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌, 則為醫(yī)院肺炎克雷伯菌或大腸埃希菌血流感染。

1.2 研究分組及觀察指標(biāo)103例病人分為產(chǎn)ESBLs組, 非產(chǎn)ESBLs組, 收集兩組臨床資料：性別、年齡、血液病、基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿?、高血壓、乙型病毒性肝炎）、感染前30 d有住院史、抗生素暴露史、有侵襲性操作史, 以及合并感染性休克、臟器衰竭、粒細(xì)胞缺乏時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)（粒細(xì)胞數(shù)、降鈣素原、白蛋白、D-二聚體）等, 分析對(duì)比兩組感染菌株耐藥性差異, 探討與非產(chǎn)ESBLs比, 易感產(chǎn)ESBLs的影響因素。103例病人按病情轉(zhuǎn)歸分組, 將院內(nèi)死亡和在病情惡化治療無(wú)望時(shí)由于風(fēng)俗或經(jīng)濟(jì)等原因選擇放棄治療、自動(dòng)出院的病人分為預(yù)后不良組, 余為對(duì)照組, 探究血流感染肺炎克雷伯菌或大腸埃希菌病人的預(yù)后危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%） 表示, 服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示, 不服從正態(tài)分布的以中位數(shù)（第25、第75百分位數(shù)）[M（P25,P75）］表示。單因素分析采用χ2檢驗(yàn), 多因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料103例病人中, 男性50例, 女性53例, 年齡為47（27, 56）歲, 白血病占67.00%, 淋巴瘤占9.70%, 骨髓增生異常綜合征占7.80%, 再生障礙性貧血占3.90%, 多發(fā)性骨髓瘤及噬血細(xì)胞綜合征各占2.90%, 原發(fā)性骨髓纖維化占1.90%, 其他占3.90%。103例菌株感染病人中, 產(chǎn)ESBLs組45例, 非產(chǎn)ESBLs組58例。18例病人同時(shí)合并多種細(xì)菌血流感染, 12例合并糖尿病, 9例合并高血壓, 11例合并乙型病毒性肝炎, 住院期間病情好轉(zhuǎn)85例, 預(yù)后不良18例。

2.2 產(chǎn)ESBLs菌組與非產(chǎn)ESBLs菌組藥敏結(jié)果該類產(chǎn)ESBLs腸肝科細(xì)胞對(duì)碳青霉烯類、阿米卡星、替加環(huán)素敏感性較好, 其耐藥率均低于0.2；對(duì)于β內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率均低于0.5；對(duì)青霉素類和頭孢類耐藥率高。在碳青霉烯類藥物中, 兩組對(duì)于亞胺培南、美羅培南的均比較敏感；而對(duì)于其他抗菌藥物, 產(chǎn)ESBLs耐藥率明顯較高。見表1。

表1 血流感染肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌病人產(chǎn)與非產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株對(duì)抗菌藥物的耐藥率比較/例

2.3 產(chǎn)ESBLs菌組與非產(chǎn)ESBLs菌組病人臨床特點(diǎn)對(duì)比與非產(chǎn)ESBLs菌組病人比, 感染產(chǎn)ESBLs菌病人年齡≥60歲差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；感染產(chǎn)ESBLs菌病人更易發(fā)生感染性休克、器官功能衰竭, 且病情預(yù)后不良。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中, 兩組間粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）, 感染產(chǎn)ESBLs菌病人降鈣素原及D-二聚體指標(biāo)比非產(chǎn)ESBLs菌組高, 血清白蛋白水平較低。見表2。

表2 血流感染肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌病人產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌組與非產(chǎn)ESBLs菌組臨床特點(diǎn)對(duì)比

2.4 與感染非產(chǎn)ESBLs菌比, 分析易感產(chǎn)ESBLs菌株的危險(xiǎn)因素在103例血流感染肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌病人中, 分析可能導(dǎo)致病人易感產(chǎn)ESBLs的各個(gè)因素, 包括：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、感染前30 d的住院史、抗生素使用史及侵襲性操作史等。采用χ2檢驗(yàn)單因素分析, 本研究發(fā)現(xiàn)：病人年齡≥60歲、感染前30 d有住院史、抗生素暴露史、有碳青霉烯類使用史、聯(lián)合真菌藥物使用史, 均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）, 見表2, 3。將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析, 發(fā)現(xiàn)年齡≥60歲、感染前30 d有碳青霉烯類抗生素使用史、感染前30 d有聯(lián)合抗真菌藥物使用史是病人易感產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 見表4。

表3 血流感染肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌103例易感產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株相關(guān)因素的單因素分析/例（%）

表4 血流感染肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌103例易感產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

2.5 血液科肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌血流感染預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析根據(jù)病人病情轉(zhuǎn)歸, 用預(yù)后不良為結(jié)局變量進(jìn)行單因素分析：住院期間發(fā)生兩種及以上細(xì)菌性血流感染、產(chǎn)ESBLs菌株感染、嚴(yán)重性粒細(xì)胞缺乏且大于7 d、器官功能衰竭、降鈣素原、白蛋白、D-二聚體水平與血液科肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌血流感染的不良預(yù)后有關(guān)（均P＜0.05）, 見表5。多因素分析發(fā)現(xiàn), 病人嚴(yán)重性粒細(xì)胞缺乏且大于7 d、發(fā)生兩種及以上細(xì)菌性血流感染、器官功能衰竭、低白蛋白水平是該類病人預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）, 見表6。

表5 肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌血流感染預(yù)后不良的單因素分析

表6 肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌血流感染預(yù)后不良的logistic回歸分析

3 討論

由于疾病本身及醫(yī)治特點(diǎn), 血液科病人易發(fā)生血流感染, 且病死率高[3］。研究發(fā)現(xiàn), 血液科血流感染病人以革蘭陰性菌常見；而作為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的主要代表菌, 大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌是革蘭陰性菌的常見菌[1, 4-5］。產(chǎn)ESBLs菌的多藥耐藥性由質(zhì)粒所介導(dǎo), 不僅可通過醫(yī)療器械在病人互相傳播, 還可通過質(zhì)粒在細(xì)菌間傳播, 其耐藥性較高, 給臨床帶來(lái)了挑戰(zhàn)[6-7］。低質(zhì)量抗生素的使用、抗菌藥物的使用不當(dāng)以及感染預(yù)防措施不佳可能增加耐藥細(xì)菌的流行率, 為耐藥菌的傳播提供了有利條件[8-9］。值得注意的是, 目前血液科病人產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌的比例有上升趨勢(shì)[10］。因此, 對(duì)于血液科血流感染腸桿菌科菌株病人, 臨床上需更加關(guān)注其耐藥性及感染影響因素, 嚴(yán)格感染預(yù)防及控制, 規(guī)范臨床用藥。

本研究對(duì)該類產(chǎn)ESBLs菌病人進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn), 與肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs菌（27.9%）比, 大腸埃希菌檢出率較高（55.6%）, 符合報(bào)道[11］數(shù)據(jù)。研究藥敏結(jié)果發(fā)現(xiàn), 與非產(chǎn)ESBLs菌株比, 產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)除碳青霉烯類外的抗菌藥物耐藥率較高, 且普遍對(duì)青霉素類、頭孢類、氨曲南耐藥[12］。對(duì)如哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦類的β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑而言, 產(chǎn)ESBLs菌株的耐藥性明顯低于青霉素類、頭孢類抗菌藥物。因此, 對(duì)感染產(chǎn)ESBLs菌的病人而言, 酶抑制劑復(fù)合制劑的選擇尤為重要[13］。血流感染碳青霉烯耐藥菌是血液科病人的不良預(yù)后因素[14］。酶抑制劑復(fù)合制劑不僅耐藥性低于青霉素類及頭孢類, 而且合理使用酶抑制劑復(fù)合制劑可以減少碳青霉烯類使用, 延緩碳青霉烯類耐藥菌株的產(chǎn)生。

對(duì)比感染產(chǎn)ESBLs菌組和非產(chǎn)ESBLs菌組病人臨床資料, 發(fā)現(xiàn)感染產(chǎn)ESBLs菌組病人年齡大于非產(chǎn)ESBLs菌組, 更易發(fā)生感染性休克及器官功能衰竭, 且在降鈣素原、白蛋白水平以及D-二聚體等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上有明顯差別。對(duì)易感產(chǎn)ESBLs菌株進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析, 年齡≥60歲, 感染前30 d有住院史、有抗生素暴露史、有碳青霉烯類使用史、聯(lián)合真菌藥物使用史, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。由于血液科疾病特殊性, 大多數(shù)血液病病人需進(jìn)行骨穿及腰穿等侵襲性操作, 本研究發(fā)現(xiàn)該類侵襲性操作差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。多因素分析發(fā)現(xiàn), 年齡≥60歲、有碳青霉烯類抗生素暴露史、感染前30 d有聯(lián)合抗真菌藥物使用史是血液科該類菌株血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn), 有碳青霉烯類抗生素暴露史是感染產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的危險(xiǎn)因素, 本研究結(jié)果與其一致[15］。老年病人, 免疫低, 對(duì)外界細(xì)菌侵襲的防御能力不足, 易發(fā)生耐藥菌株感染[16］。既往有聯(lián)合抗真菌藥物使用史的病人是產(chǎn)ESBLs菌株的危險(xiǎn)因素, 往往提示該類病人近期合并二重感染, 感染產(chǎn)ESBLs菌株風(fēng)險(xiǎn)增加?；加屑膊∠嚓P(guān)免疫抑制以及長(zhǎng)期暴露于廣譜抗生素的血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人, 感染ESBL表型和耐碳青霉烯類的腸桿菌科細(xì)菌的概率將大大增加[17］。

根據(jù)血液科產(chǎn)ESBLs菌株血流感染病人預(yù)后為結(jié)局變量, 探究病人預(yù)后危險(xiǎn)因素。在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中, 預(yù)后不良病人降鈣素原、D-二聚體水平高于預(yù)后好轉(zhuǎn)組, 低表達(dá)白蛋白水平（均P＜0.001）。對(duì)103例病人進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析, 發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重性粒細(xì)胞缺乏且大于7 d、發(fā)生兩種及以上細(xì)菌性血流感染、器官功能衰竭、低白蛋白水平是該類病人的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。然而, 對(duì)于產(chǎn)ESBLs是否影響病人的預(yù)后存在爭(zhēng)議。有研究表明產(chǎn)生ESBL的菌株可能預(yù)示血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人不良預(yù)后[18-19］；而其他研究表明, 大腸桿菌和肺炎克雷伯菌的產(chǎn)ESBLs對(duì)病人的短期預(yù)后幾乎沒有影響（P＞0.05）[12］, 本研究與其一致。由于臨床醫(yī)生對(duì)粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏血液科病人的重視及合理用藥, 本研究發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏已不是影響該類病人預(yù)后的危險(xiǎn)因素；但長(zhǎng)時(shí)間粒細(xì)胞缺乏或者無(wú)法糾正的嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏是影響血液科血流感染者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ceken等[20］研究發(fā)現(xiàn)腸桿菌科細(xì)菌引起血流感染的預(yù)后與粒細(xì)胞缺乏無(wú)關(guān), 與血流感染前粒細(xì)胞減少的時(shí)間長(zhǎng)短相關(guān), 本研究結(jié)論與其相同。血清白蛋白被認(rèn)為是感染相關(guān)的指標(biāo), 當(dāng)白蛋白水平降低, 機(jī)體易水腫, 可促進(jìn)感染擴(kuò)散, 與疾病的危重及預(yù)后相關(guān)。低白蛋白水平可增加血液科大腸埃希菌血流感染病人預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)[21］。因此, 對(duì)于實(shí)驗(yàn)指標(biāo)粒細(xì)胞持續(xù)減少及白蛋白水平降低的病人, 臨床上需引起關(guān)注。對(duì)于多重細(xì)菌性感染的血液科病人, 發(fā)生低蛋白血癥或長(zhǎng)時(shí)間粒細(xì)胞缺乏, 臨床醫(yī)生需及時(shí)糾正低蛋白血癥, 改善粒缺狀態(tài), 合理評(píng)估病情, 規(guī)范使用抗菌藥物。

綜上所述, 分析血液科血流感染產(chǎn)ESBLs腸桿菌科菌株, 發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs檢出率比肺炎克雷伯菌檢出率高；與非產(chǎn)ESBLs菌株比, 產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)除碳青霉烯類外的抗菌藥物耐藥率較高。血液科有碳青霉烯類暴露史或聯(lián)合抗真菌藥物使用史的老年病人感染產(chǎn)ESBLs菌株的風(fēng)險(xiǎn)高。對(duì)于多重細(xì)菌性血流感染及合并器官衰竭病人, 需合理評(píng)估病人病情, 及時(shí)糾正低蛋白血癥和嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏狀態(tài), 縮短粒細(xì)胞缺乏時(shí)間, 改善預(yù)后。由于本研究總體樣本量較少, 需大樣本、多中心、前瞻性的研究進(jìn)行驗(yàn)證。