胡 蘭，林 靜，李 杰，吉成玉，徐 玲

0 引言

近視是全球范圍內(nèi)被廣泛關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。近年來(lái)，全球近視患病率顯著增加，Holden等[1]研究表明，預(yù)計(jì)到2050年，近視患者會(huì)占全球總?cè)丝诘?0%，其中高度近視的患病率可達(dá)10%。我國(guó)2020年的調(diào)查顯示兒童青少年近視患病率為52.7%，其中小學(xué)生為35.6%，初中生為71.1%，高中生為80.5%[2]，由此數(shù)據(jù)我們可以看出中國(guó)青少年近視現(xiàn)況非常嚴(yán)峻，呈現(xiàn)著高發(fā)性、低齡化的趨勢(shì)。

阿托品作為非選擇性M受體拮抗劑，其控制近視的作用機(jī)制尚不明確，可能是通過(guò)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜和鞏膜的抗毒蕈堿受體來(lái)控制近視。目前我國(guó)0.01%阿托品滴眼液在近視治療中的使用也日益廣泛，雖然大量臨床研究表明0.01%阿托品可以有效緩解近視進(jìn)展，并且減少了高濃度阿托品引起的調(diào)節(jié)麻痹等副作用和停藥后的反彈效應(yīng)[3-7]。但LAMP研究表明0.01%阿托品和安慰劑組相比，沒(méi)有明顯的延緩眼軸增長(zhǎng)的作用，建議使用0.05%阿托品控制近視進(jìn)展[8-9]。本試驗(yàn)進(jìn)一步觀察了0.01%阿托品在近視控制方面的有效性，并檢查其對(duì)眼壓、調(diào)節(jié)功能、淚膜相關(guān)參數(shù)的影響，進(jìn)一步明確用藥的安全性。除此之外，我們對(duì)不同年齡兒童的屈光度、眼軸控制效果進(jìn)行了對(duì)比，試圖尋找0.01%阿托品滴眼液的最佳使用年齡。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象本研究為隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、單中心臨床研究。納入2019-05/2020-05就診于本院的近視兒童295例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡6～13周歲，性別不限；(2)有近視防控需求者；(3)雙眼近視球鏡度數(shù)-0.5～-6.00D，散光度數(shù)≤2.0D；(4)已獲得受試者的法定監(jiān)護(hù)人(父母)同意并簽署知情同意書(shū)，且兒童本人已經(jīng)口頭表達(dá)愿意參與研究的意愿。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有其他眼病，如弱視、恒定性斜視、急性角結(jié)膜炎、先天性青光眼或其他眼底疾病等；(2)眼部及全身病變需局部或全身使用阿托品或吡嗪類藥物者；(3)對(duì)阿托品過(guò)敏，或患有全身性疾病(如心臟或呼吸系統(tǒng)疾病)；(4)篩選前3mo內(nèi)使用過(guò)、正在使用或計(jì)劃在研究期間使用角膜塑形鏡、RGP、周邊離焦及漸進(jìn)多焦點(diǎn)眼鏡等其他近視防控手段者；(5)存在研究者認(rèn)為不適合參加本研究的其他情況。本研究已獲得沈陽(yáng)何氏眼科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有程序遵循《赫爾辛基宣言》，所有受試者及其法定監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1治療方法試驗(yàn)組每晚睡前雙眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入0.01%阿托品滴眼液，對(duì)照組滴入安慰劑(等滲賦形劑)各1滴，每晚用藥1次，連續(xù)用藥12mo。本研究中的藥物使用均在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行，試驗(yàn)藥物不同分組的外包裝保持一致，并使用同一名稱：“硫酸阿托品滴眼液臨床研究用藥”。

1.2.2觀察指標(biāo)以右眼為目標(biāo)眼，記錄兩組患者治療前，治療3、6、9及12mo屈光度、眼軸、眼壓、調(diào)節(jié)幅度、最佳矯正遠(yuǎn)視力(best corrected distance visual acuity,BCDVA)、最佳矯正近視力(best corrected near visual acuity,BCNVA)、瞳孔直徑、淚膜相關(guān)參數(shù)及不良反應(yīng)。用藥2wk僅記錄眼壓、調(diào)節(jié)幅度、BCDVA、BCNVA、瞳孔直徑及淚膜相關(guān)參數(shù)及不良反應(yīng)；其中治療前、治療6及12mo需行睫狀肌麻痹驗(yàn)光。

1.2.2.1視力應(yīng)用遠(yuǎn)近標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表進(jìn)行BCDVA及BCNVA的檢查，遠(yuǎn)視力檢查距離為5m，近視力檢查距離為40cm。

1.2.2.2眼壓應(yīng)用非接觸眼壓計(jì)進(jìn)行眼壓測(cè)量3次，取平均值。

1.2.2.3瞳孔直徑采用Pentacam眼前節(jié)分析儀測(cè)量亮瞳直徑。

1.2.2.4調(diào)節(jié)幅度采用移近法測(cè)量調(diào)節(jié)幅度，完全矯正屈光后，注視近視力表上最佳視力的上一行單個(gè)視標(biāo)，視標(biāo)緩慢向被檢者移近，直至視標(biāo)變模糊。視標(biāo)卡與眼鏡平面距離的倒數(shù)即為調(diào)節(jié)幅度，重復(fù)測(cè)量3次，取平均值。

1.2.2.5眼軸采用NIDEK AL-Scan光學(xué)生物測(cè)量?jī)x測(cè)量眼軸，重復(fù)測(cè)量6次，取平均值。

1.2.2.6淚膜相關(guān)參數(shù)采用OCULUS Keratograph眼表綜合分析儀測(cè)量淚河高度、平均淚膜破裂時(shí)間(tear break-up time,BUT)及瞼板腺照相。

1.2.2.7睫狀肌麻痹驗(yàn)光采用1%鹽酸環(huán)噴托酯滴眼液每10min 1次，連續(xù)3次，30min后電腦自動(dòng)驗(yàn)光測(cè)定雙眼等效球鏡度數(shù)并進(jìn)行睫狀肌麻痹后驗(yàn)光。

1.2.2.8不良反應(yīng)觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS23.0進(jìn)行分析，對(duì)不同組別間的分類資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，當(dāng)四格表中存在理論頻數(shù)小于5的單元格時(shí)，采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)。定量指標(biāo)的組間比較方差齊時(shí)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用t’檢驗(yàn)，除治療后各時(shí)點(diǎn)兩組瞳孔直徑方差不齊外，其余指標(biāo)方差齊。重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前基線資料比較共納入患者295例，以2∶1的比例隨機(jī)分配到試驗(yàn)組(197例)及對(duì)照組(98例)進(jìn)行治療，所有患者均完成隨訪。兩組患者治療前基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前基線資料比較

2.2兩組患者治療后有效性觀察

2.2.1兩組患者治療前后等效屈光度比較兩組患者治療前后等效屈光度比較組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0，P組間=0.983)；時(shí)間和交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=81.101，P時(shí)間<0.001；F交互=4.572，P交互=0.013)。兩組患者治療6及12mo散瞳后等效屈光度與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，治療6mo與治療12mo比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見(jiàn)表2。用藥12mo后，試驗(yàn)組及對(duì)照組年等效屈光度增長(zhǎng)≤0.5D患者分別為141例(71.6%)及50例(51.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.112，P=0.001)，試驗(yàn)組及對(duì)照組年等效屈光度增長(zhǎng)≥1.0D患者分別為30例(15.2%)及26例(26.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.533，P=0.027)。

表2 兩組患者治療前后等效屈光度比較

2.2.2兩組患者治療前后眼軸比較兩組患者治療前后眼軸比較組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.727，P組間=0.394)；時(shí)間和交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=199.025，P時(shí)間<0.001；F交互=4.928，P交互=0.002)。兩組患者治療3、6、9及12mo眼軸與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，治療6、9及12mo與治療3mo比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),治療9、12mo與治療6mo比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，治療9mo與治療12mo比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后眼軸比較

2.2.3兩組間不同年齡段患者等效屈光度變化比較治療12mo后，試驗(yàn)組等效屈光度變化為-0.37±0.69D，對(duì)照組為-0.59±0.65D，兩組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.667，P=0.008)。兩組間不同年齡段患者等效屈光度變化比較：6～8歲差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.054,P=0.957)；9～10歲差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.056,P=0.042)；11～13歲差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.33，P=0.022)，見(jiàn)表4。

表4 兩組間不同年齡段患者等效屈光度變化比較

2.2.4兩組間不同年齡段患者眼軸變化比較治療12mo后試驗(yàn)組眼軸變化為0.29±0.24mm,對(duì)照組為0.37±0.23mm,兩組間眼軸變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.760,P=0.006)。兩組間不同年齡段患者眼軸變化比較：6～8歲差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.623,P=0.536)；9～10歲差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.057,P=0.042)；11～13歲差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.424，P=0.017)，見(jiàn)表5。

表5 兩組間不同年齡段患者眼軸變化比較

2.3安全性觀察

2.3.1兩組患者治療前后調(diào)節(jié)幅度比較兩組患者治療前后調(diào)節(jié)幅度比較組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.878，P組間=0.349)；時(shí)間和交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=3.34，P時(shí)間=0.014；F交互=3.607，P交互=0.009)。試驗(yàn)組患者治療2wk，3、6、9、12mo調(diào)節(jié)幅度與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，治療2wk與治療12mo比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),其余各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),試驗(yàn)組調(diào)節(jié)幅度呈現(xiàn)輕度下降表現(xiàn)。對(duì)照組患者治療前后各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療前后調(diào)節(jié)幅度比較

2.3.2兩組患者治療前后瞳孔直徑比較兩組患者治療前后瞳孔比較組間、時(shí)間和交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=110.344，P組間<0.001；F時(shí)間=28.42，P時(shí)間<0.001；F交互=32.294，P交互=0.013)。試驗(yàn)組患者治療2wk，3、6、9、12 mo瞳孔直徑與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，治療3、6、9、12mo與治療2wk比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),治療后3mo與9mo比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組治療前后各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表7。

表7 兩組患者治療前后瞳孔直徑比較

2.3.3兩組患者治療前后BCNVA比較兩組患者治療前后BCNVA比較組間、時(shí)間和交互作用差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=3.465，P組間=0.064；F時(shí)間=2.541，P時(shí)間=0.058；F交互=0.669，P交互=0.565)，見(jiàn)表8。

表8 兩組患者治療前后BCNVA比較

2.3.4兩組患者治療前后眼壓比較兩組患者治療前后眼壓比較,組間和交互作用差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=1.275，P組間=0.26；F交互=0.751，P交互=0.58)，時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=11.602，P時(shí)間<0.001)。試驗(yàn)組患者治療3、6、9、12mo眼壓與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療12mo與治療2wk比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組患者治療后6、9、12mo與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表9。

表9 兩組患者治療前后眼壓比較

2.3.5兩組患者治療前后淚河高度比較兩組患者治療前后淚河高度比較組間和交互作用差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.272，P組間=0.602；F交互=0.489，P交互=0.785)，時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=3.375，P時(shí)間=0.005)，試驗(yàn)組患者治療6mo與治療前、治療2wk比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組患者治療3、6、9mo與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表10。

表10 兩組患者治療前后淚河高度比較

2.3.6兩組患者治療前后淚膜破裂時(shí)間比較兩組患者治療前后淚膜破裂時(shí)間比較組間和交互作用差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.775，P組間=0.379；F交互=0.14，P交互=0.983)，時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=3.37，P時(shí)間=0.005)，試驗(yàn)組患者治療后6mo與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組患者治療后6mo與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表11。

表11 兩組患者治療前后淚膜破裂時(shí)間比較

2.4兩組患者不良事件發(fā)生情況比較治療過(guò)程中，兩組患者不良事件發(fā)生情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表12。

3 討論

近年我國(guó)近視呈現(xiàn)高發(fā)、低齡化趨勢(shì)，角膜塑形鏡、離焦鏡片是我國(guó)目前控制近視的主要光學(xué)矯正方法，但并不是所有患者的近視控制效果都理想。阿托品滴眼液在近視方面的應(yīng)用可追溯到20世紀(jì)六七十年代，多項(xiàng)研究證明阿托品在控制近視方面有顯著效果，可作為近視防控的又一輔助手段。高濃度(1%、0.5%及0.1%)阿托品滴眼液抑制近視度數(shù)及眼軸的增長(zhǎng)作用明顯，但其容易引起明顯的不良反應(yīng)，如畏光、視近模糊等，因此不適合長(zhǎng)期應(yīng)用[10-12]。而低濃度阿托品滴眼(0.01%、0.025%及0.05%)不但具有有效的近視控制作用，不良反應(yīng)也相對(duì)較輕[3-7]，因此患者接受度較高。不同濃度的低濃度阿托品如何選擇？是否和年齡相關(guān)？目前還不清楚，因此本研究不但觀察了0.01%阿托品滴眼液的有效性及安全性，還觀察了不同年齡兒童的近視控制效果。

本研究結(jié)果顯示，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，0.01%阿托品滴眼液控制屈光度及眼軸增長(zhǎng)的有效性優(yōu)于對(duì)照組，兩組等效屈光度變化分別為-0.37±0.69、-0.59±0.65D(P=0.008)，眼軸變化分別為0.29±0.24、0.37±0.23mm(P=0.006)。試驗(yàn)組與對(duì)照組間屈光度及眼軸變化量差異分別為0.22D及-0.08mm，研究結(jié)果與Yam等[8]研究結(jié)果相似，其研究結(jié)果顯示使用0.01%阿托品12mo后，試驗(yàn)組與對(duì)照組間屈光度及眼軸變化量差異分別為0.22D及-0.05mm。Wei等[3]結(jié)果顯示0.01%組51%兒童近視進(jìn)展<0.5D，13.2%兒童近視進(jìn)展>1.0D，這與我們的研究結(jié)果也類似，試驗(yàn)組及對(duì)照組年等效屈光度增長(zhǎng)≤0.5D的受試者比率分別為71.6%及51.0%(P=0.001)，年等效屈光度增長(zhǎng)≥1.0D的受試者比率分別為15.2%及26.5%(P=0.027)。本研究還發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，低齡組(6～8歲)使用0.01%阿托品滴眼液控制屈光度及眼軸變化作用不明顯(P=0.957及P=0.536)；相對(duì)高齡組使用0.01%阿托品滴眼液控制屈光度及眼軸變化作用明顯(P9～10 歲=0.042及P9～10歲=0.042；P11～13歲=0.022及P11～13歲=0.017)。關(guān)于年齡與0.01%阿托品使用效果的研究并不多，Wang等[13]研究發(fā)現(xiàn)6歲兒童使用0.05%阿托品滴眼液2a等效屈光度平均變化為-0.90D，這個(gè)結(jié)果和8歲兒童使用0.025%阿托品滴眼液及10歲兒童使用0.01%阿托品滴眼液的2a等效屈光度變化相似(分別為-0.89D及-0.99D)。因此我們考慮盡管0.01%阿托品滴眼液有良好的近視度數(shù)及眼軸控制作用，但低齡兒童用藥的控制效果并不理想，初期可嘗試使用0.025%或0.05%阿托品滴眼液。近視早發(fā)是近視進(jìn)展快速的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素[14]，這可能是低齡兒童使用0.01%阿托品控制效果不佳的原因。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究已證明0.01%阿托品對(duì)調(diào)節(jié)及瞳孔的影響[15-17]，用藥后平均調(diào)節(jié)幅度下降約1.50～3.00D，瞳孔散大約0.5～1mm。本研究用藥12mo后，阿托品組調(diào)節(jié)幅度輕度下降，亮瞳直徑輕度散大，瞳孔散大程度在用藥2wk時(shí)最為明顯(4.28±0.79mm)，隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，散大的瞳孔出現(xiàn)輕微回退表現(xiàn)，用藥3mo后趨于穩(wěn)定。阿托品組僅6%受試者出現(xiàn)畏光，1%受試者出現(xiàn)視近模糊現(xiàn)象，且多在用藥2w時(shí)報(bào)告，后期癥狀緩解，這可能與早期瞳孔散大最為明顯相關(guān)。除此之外，本研究還關(guān)注了阿托品對(duì)淚膜的影響。盡管有報(bào)道顯示抗膽堿能藥物能抑制腺體分泌，使黏蛋白層和水樣液層分泌受影響[18]，但有研究發(fā)現(xiàn)低濃度阿托品3～6mo的連續(xù)應(yīng)用不會(huì)引起淚膜損傷[19-21]，這與本研究結(jié)果一致，0.01%阿托品滴眼液對(duì)角膜熒光素染色、淚河高度、淚膜破裂時(shí)間無(wú)顯著影響，耐受性良好。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)0.01%硫酸阿托品滴眼液的使用有助于控制兒童近視的進(jìn)展，盡管藥物可以引起瞳孔輕度散大，調(diào)節(jié)幅度降低，但近視兒童耐受性良好。6～8歲低齡兒童使用0.01%阿托品滴眼液控制近視的效果并不顯著，針對(duì)這種患者，可考慮提升阿托品使用濃度。本研究仍存在一定局限性，近視控制需要長(zhǎng)期評(píng)估，最好進(jìn)行2a以上的觀察，而本研究隨訪時(shí)間僅1a，隨訪時(shí)間相對(duì)較短。其次，本研究并沒(méi)有對(duì)戶外活動(dòng)時(shí)間、近距離用眼時(shí)間、生長(zhǎng)發(fā)育速度及遺傳等因素進(jìn)行分析，不能排除混雜因素的影響。更加科學(xué)、合理的應(yīng)用阿托品防控近視仍然是當(dāng)前研究的主要方向，最佳濃度、使用方法、聯(lián)合應(yīng)用策略仍需進(jìn)一步研究討論。