柴宛璇，游志鵬，胡寒英，趙永吉，蘇曉涵

0 引言

病理性近視是指與鞏膜、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜退行性變化相關(guān)的高度近視，與視網(wǎng)膜的萎縮性、牽引性和新生血管性病變密切相關(guān)[1]。近年來隨著光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)的發(fā)展，病理性近視后極部視網(wǎng)膜的異常結(jié)構(gòu)逐漸清晰并得到重視。Panozzo等[2]首次提出近視牽引性黃斑病變(myopic traction maculopathy,MTM)一詞來描述病理性近視眼的中心凹牽引變化，主要包括視網(wǎng)膜劈裂、中央凹脫離、黃斑裂孔伴或不伴視網(wǎng)膜脫離等改變。MTM的發(fā)病機(jī)制主要包括不完全玻璃體后脫離、視網(wǎng)膜前膜、內(nèi)界膜僵硬等引起的內(nèi)向牽引力和后鞏膜葡萄腫、眼軸延長等引起的外向牽引力[3-9]。隨著近視人群發(fā)病率逐年升高，MTM需引起高度重視。

標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)界膜剝除術(shù)(complete internal limiting membrane peeling,CMIP)即剝除血管弓內(nèi)的全部內(nèi)界膜，理論上能徹底解除視網(wǎng)膜前牽引，改善視網(wǎng)膜順應(yīng)性，更好地貼合后鞏膜葡萄腫[10]，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的術(shù)式之一，但因病理性近視患者眼底視網(wǎng)膜菲薄的特性，器械對黃斑區(qū)菲薄的視網(wǎng)膜易造成機(jī)械牽引導(dǎo)致中心凹組織缺失[11]，術(shù)后可能出現(xiàn)全層黃斑裂孔(full-thickness macular hole,FTMH)甚至視網(wǎng)膜脫離，限制了該手術(shù)的發(fā)展。在此基礎(chǔ)上，日本學(xué)者[12]提出保留中心凹的內(nèi)界膜剝除術(shù)(fovea-sparing internal limiting membrane peeling,FSIP)，認(rèn)為保留中心凹Müller細(xì)胞的結(jié)構(gòu)有助于提高中心視敏度并減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。近些年來，這兩種術(shù)式均廣泛應(yīng)用于治療MTM，但療效仍存在一些爭議。本研究采用系統(tǒng)評價(jià)的方法，旨在比較MTM患者玻璃體手術(shù)中不同內(nèi)界膜處理方式的療效及安全性，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料和方法

1.1材料計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫。收集有關(guān)玻璃體切割術(shù)聯(lián)合FSIP或CMIP治療MTM的對比研究。發(fā)表時(shí)間限定為2000-01-01/2022-07-01。中文檢索詞為黃斑病變、視網(wǎng)膜劈裂癥、黃斑裂孔、視網(wǎng)膜前膜、視網(wǎng)膜脫離、近視、內(nèi)界膜、玻璃體切割術(shù)、中心凹。英文檢索詞為myopic traction,retinal detachment,epiretinal membrane,retinoschisis,vitreomacular,retinal perforations,myopia,vitrectomy,internal limiting membrane peeling,fovea-sparing。選定的關(guān)鍵詞被用作自由詞、截?cái)嘣~和主題詞，進(jìn)行交叉匹配。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象：近視度數(shù)>-6.0D且伴有中央凹牽引性疾病患者；(2)干預(yù)措施：玻璃體切割術(shù)聯(lián)合FSIP或CMIP的對比；(3)結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)包括最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)的變化值、視網(wǎng)膜中央凹厚度(central foveal thickness,CFT)的變化值和術(shù)后FTMH發(fā)生率，次要指標(biāo)包括視力改善率和黃斑區(qū)解剖復(fù)位率；(4)隨訪時(shí)間>6mo。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非干預(yù)措施對照、單臂研究、綜述或病例報(bào)告；(2)無法提取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無法計(jì)算的研究、摘要、信件、社論和會(huì)議記錄；(3)針對同一研究人群重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，只選擇最新最全的資料。

1.2方法數(shù)據(jù)提?。河蓛擅芯空邌为?dú)進(jìn)行篩選文獻(xiàn)并評估，提取作者姓名、發(fā)表年份、試驗(yàn)類型、國家、患眼數(shù)量、疾病類型、手術(shù)方式、眼內(nèi)填充物、隨訪時(shí)間和結(jié)局指標(biāo)等測量結(jié)果。提取數(shù)據(jù)后相互核對，如有分歧，咨詢第三方尋求判斷。質(zhì)量評估：由兩名評價(jià)員按照Newcastle Ottawa Scale(NOS)評估風(fēng)險(xiǎn)量表對納入研究進(jìn)行證據(jù)分級，該量表提供了總共9顆星的分?jǐn)?shù)。連續(xù)收集且有代表性的病例、與暴露組來自統(tǒng)一人群、可靠的檔案記錄或架構(gòu)式訪談、研究開始時(shí)無研究對象發(fā)生終點(diǎn)事件、盲法獨(dú)立評價(jià)或檔案記錄、隨訪時(shí)間足夠長及隨訪完整均可記1分，控制了重要的或其他的混雜因素可記2分。5分及以上表明研究質(zhì)量相對較高。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用RevMan5.4統(tǒng)計(jì)軟件錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，二分類變量采用RR值作為效應(yīng)值指標(biāo)，連續(xù)性變量則采用加權(quán)平均數(shù)比較。通過進(jìn)行χ2檢驗(yàn)和I2計(jì)算分析異質(zhì)性，當(dāng)I2<50%和P>0.05時(shí)表示納入的研究無明顯異質(zhì)性則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。而當(dāng)I2>50%和P<0.05提示有較大的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。當(dāng)存在在明顯的異質(zhì)性時(shí)，Stata16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta回歸和敏感性分析。Egger檢驗(yàn)評估發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索與納入研究的結(jié)果兩名評價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、篩選文獻(xiàn)、資料提取及質(zhì)量評價(jià)，初步確定了244篇文獻(xiàn)，刪除重復(fù)文獻(xiàn)后共142篇。根據(jù)閱讀文章標(biāo)題和摘要，排除74篇文獻(xiàn)，其中31篇與本研究內(nèi)容無關(guān)，另外43篇為綜述、薈萃分析、病例報(bào)告或會(huì)議摘要。對剩余68篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文評估，其中49篇研究為非干預(yù)對照或研究目的、對象不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，7篇研究無法獲取原始數(shù)據(jù)被排除在外。其余12項(xiàng)符合我們納入標(biāo)準(zhǔn)的研究[12-23]均被納入了最終的薈萃分析，見圖1。其中，2篇[16,20]為前瞻性病例對照研究，10篇[12-15,17-19,21-23]為回顧性隊(duì)列研究；3篇[16-17,22]由中文撰寫，9篇[12-15,18-21,23]由英文撰寫。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 *：知網(wǎng)(n=49)、萬方(n=5)、維普數(shù)據(jù)庫(n=16)、PubMed(n=41)、Embase(n=57)、Cochrane Library(n=17)、Web of Science(n=57)。

2.2納入研究的文獻(xiàn)特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估納入研究的12項(xiàng)[12-23]研究共涉及484眼，7項(xiàng)[16-22]研究高度近視黃斑劈裂，其余5項(xiàng)[12-15,23]研究MTM；結(jié)局指標(biāo)分析來源于FSIP組的203眼和CMIP組的281眼；納入的研究中，1項(xiàng)[20]在埃及進(jìn)行，4項(xiàng)[12,14-15,18]在日本進(jìn)行，7項(xiàng)[13,16-17,19,21-23]在中國進(jìn)行；7項(xiàng)[14-15,18-22]研究中使用亮藍(lán)G染色剝除內(nèi)界膜，余研究[12-13,15-17,23]使用吲哚菁綠染色，其中Shiraki等[15]研究中使用兩種內(nèi)界膜染色劑。除1項(xiàng)[20]研究未提及眼內(nèi)填充物外，余11項(xiàng)研究[12-19,21-23]手術(shù)最后均使用無菌空氣或惰性氣體填充，見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估量表，見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評估NOS量表

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1兩組患者術(shù)后BCVA改善率的Meta分析結(jié)果用于統(tǒng)計(jì)分析時(shí)BCVA均轉(zhuǎn)換為最小角度分辨率的對數(shù)(LogMAR)。改善大于等于2行或0.2LogMAR則被認(rèn)為BCVA改善，有7項(xiàng)研究[12-15,17-18,21]285眼描述BCVA改善率，研究間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性(P=0.52，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，F(xiàn)SIP組患者術(shù)后BCVA改善率高于CMIP組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.50,95%CI:1.22～1.85,P=0.0002)，見圖2，Egger檢驗(yàn)證實(shí)發(fā)表偏倚較小(P=0.462)。共11項(xiàng)研究[12-17,19-23]469眼分析比較了BCVA的變化值，兩組患者術(shù)后視覺效果均較術(shù)前有所改善，但FSIP組患者BCVA好轉(zhuǎn)幅度更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.52,95%CI:0.20～0.85,P=0.002)，見圖3，Egger檢驗(yàn)證實(shí)發(fā)表偏倚較小(P=0.3860)。研究之間發(fā)現(xiàn)顯著的異質(zhì)性(P=0.003,I2=62%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta回歸評估異質(zhì)性發(fā)現(xiàn)研究年份、疾病類型、研究類型及隨訪時(shí)間均對異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的影響，見表3。敏感性分析結(jié)果提示Xin等[13]為異質(zhì)性的主要來源，核查該文獻(xiàn)設(shè)計(jì)、方法及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)均無明顯異常，考慮是因?yàn)檠芯繉ο蟮幕€視力較差，排除該研究后合并分析剩余研究，兩組之間的差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.32,95%CI:0.12～0.52,P=0.002)，且異質(zhì)性降低(P=0.14,I2=33%)，原結(jié)果無改變。

表3 Meta回歸結(jié)果

圖2 兩組患者術(shù)后BCVA改善率的Meta分析結(jié)果。

圖3 兩組患者BCVA變化值的Meta分析結(jié)果。

2.3.2兩組患者術(shù)后FTMH發(fā)生率的Meta分析結(jié)果共有12項(xiàng)[12-23]研究484眼比較術(shù)后FTMH的發(fā)生率，F(xiàn)SIP組為0.49%(1/203眼)，CMIP組為10.32%(29/281眼)，研究之間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性(P=1.00,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，與CMIP組相比，F(xiàn)SIP組術(shù)后FTMH的發(fā)生率顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.23,95%CI:0.10～0.54,P=0.0008)，見圖4，Egger檢驗(yàn)證實(shí)發(fā)表偏倚較小(P=0.568)。

圖4 兩組患者術(shù)后FTMH發(fā)生率的Meta分析結(jié)果。

2.3.3兩組患者術(shù)后CFT變化值的Meta分析9項(xiàng)研究[13-14,16-17,19-23]322眼比較CFT的變化值，研究之間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性(P=0.89,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型，F(xiàn)SIP組與CMIP組CFT變化值之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.04,95%CI:-0.19～0.26,P=0.75)，見圖5，Egger檢驗(yàn)證實(shí)發(fā)表偏倚較小(P=0.999)。

圖5 兩組患者術(shù)后CFT變化值的Meta分析。

2.3.4兩組患者術(shù)后黃斑區(qū)解剖復(fù)位率的Meta分析黃斑中心凹脫離復(fù)位，劈裂腔完全消失被認(rèn)為黃斑區(qū)解剖復(fù)位，有5項(xiàng)研究[16-17,19,21-22]219眼描述了術(shù)后黃斑區(qū)解剖復(fù)位率，研究之間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性(P=0.54,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型，F(xiàn)SIP組與CMIP組術(shù)后黃斑區(qū)解剖復(fù)位率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.12,95%CI:0.94～1.32,P=0.20)，見圖6，Egger檢驗(yàn)證實(shí)發(fā)表偏倚較小(P=0.085)。

圖6 兩組患者術(shù)后中心凹完全解剖復(fù)位率的Meta分析。

3 討論

本文回顧了FSIP或CMIP均聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療MTM的對比研究12項(xiàng)共484眼，兩組患者術(shù)后解剖改善結(jié)果相似，CFT厚度變化及解剖復(fù)位率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在改善視覺效果及降低術(shù)后黃斑裂孔發(fā)生率上，F(xiàn)SIP術(shù)明顯優(yōu)于CMIP術(shù)。

VanderBeek等[24]通過病例觀察發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜的相對不順應(yīng)性是由于內(nèi)界膜的生物力學(xué)硬度隨年齡增加而增加。就納入的所有研究而言，兩種術(shù)式在改善黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)上均較術(shù)前取得了顯著改善，但在比較CFT的平均變化和解剖復(fù)位率上兩種術(shù)式并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。我們認(rèn)為無論是CMIP術(shù)還是FSIP術(shù)均可以剝除僵硬的內(nèi)界膜及黏連的玻璃體皮質(zhì)、視網(wǎng)膜前膠原蛋白及細(xì)胞成分構(gòu)成的彈性支架、視網(wǎng)膜前膜等結(jié)構(gòu)[25-26]，解除視網(wǎng)膜前結(jié)構(gòu)對黃斑的牽引，促進(jìn)視網(wǎng)膜復(fù)位。由于切向牽引被認(rèn)為是MTM發(fā)展的主要因素，因此保留的內(nèi)界膜應(yīng)該足夠小以釋放中央凹周圍的所有牽引力[27]。目前對于保留中央凹內(nèi)界膜面積尚無一致結(jié)論，最早提出該術(shù)式的Shimada等[12]保留了1個(gè)視盤直徑的內(nèi)界膜區(qū)域，后Ho等[23]保留300～500μm直徑的中心凹內(nèi)界膜，應(yīng)佳等[16]繼續(xù)將直徑縮小至200μm，這些研究結(jié)論認(rèn)為保留內(nèi)界膜范圍不夠小可能會(huì)在術(shù)后引起收縮造成黃斑水腫影響視力。由這些研究結(jié)論我們可以推測保留下來的中央凹內(nèi)界膜直徑對于黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)的預(yù)后影響不大，當(dāng)然隨著保留面積越小，對術(shù)者和器械的要求也就越高。

盡管在結(jié)構(gòu)改善上我們沒有觀察到差異，但在BCVA的平均變化和改善率上，F(xiàn)SIP顯現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的優(yōu)勢。這與此前的薈萃分析結(jié)果一致[28-29]。因研究對象術(shù)前BCVA存在較大差異，且隨訪時(shí)間不一致，故結(jié)局指標(biāo)中我們沒有納入隨訪最終BCVA，而是選擇了BCVA的平均變化值進(jìn)行比較。Baba等[30]曾報(bào)道術(shù)后視力的恢復(fù)與光感受器內(nèi)外段及外界膜完整性等正常中心凹形態(tài)的存在密切相關(guān)，這與我們的結(jié)果似乎是相矛盾的。這是因?yàn)橐暶舳冗€取決于黃斑中心凹處的Müller細(xì)胞的完整性，Müller細(xì)胞是橫跨整個(gè)視網(wǎng)膜的放射狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，具有高折射率、光定向的特點(diǎn)，能以最小的失真和低損失介導(dǎo)視網(wǎng)膜的圖像傳輸，起到視纖維的作用[31]。除視覺傳導(dǎo)外，Müller細(xì)胞同樣可以維持視神經(jīng)纖維束緊密連接，CMIP術(shù)損傷中央凹結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致視神經(jīng)纖維失去結(jié)構(gòu)支持，可能造成視神經(jīng)纖維層開裂[32]，增加術(shù)后FTMH的發(fā)生率。FSIP理論上可以預(yù)防該區(qū)域的醫(yī)源性創(chuàng)傷，通過保留中央凹Müller細(xì)胞及其末梢的完整性及降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率來提高患者視力。因此FSIP術(shù)日益被眼底外科醫(yī)生所青睞，但Chen等[33]報(bào)道該術(shù)式中保留下來的小范圍內(nèi)界膜長時(shí)間隨訪可能會(huì)出現(xiàn)類似黃斑前膜收縮而引起視力損傷。

此外，對于手術(shù)過程中涉及到的染料和眼內(nèi)填充物也需關(guān)注。幾乎所有的生物染料均對視網(wǎng)膜有毒性，Li等[34]認(rèn)為治療黃斑裂孔手術(shù)中使用亮藍(lán)染色視力改善率明顯高于曲安奈德、臺(tái)盼藍(lán)及吲哚菁綠。Mito等[35]曾報(bào)告因吲哚菁綠毒性致1例近視牽引性黃斑病變術(shù)后患者出現(xiàn)中央暗點(diǎn)及鼻側(cè)視野缺損。Uemoto等[36]認(rèn)為高度近視眼惰性氣體填充視網(wǎng)膜復(fù)位成功率高，且氣體填塞時(shí)間越長，MHRD成功閉合率越高。但Yao等[37]表明黃斑劈裂術(shù)后視網(wǎng)膜復(fù)位所需時(shí)間約為6mo，完全視網(wǎng)膜復(fù)位可能更需要延長至12mo。而研究中常使用的C3F8、SF6在眼內(nèi)僅存在1～2mo，無菌空氣時(shí)間則更短。當(dāng)然也有Kim等[38]研究也認(rèn)為有無氣體填充對于行CMIP術(shù)的黃斑劈裂患者療效相當(dāng)。故目前眼內(nèi)填充療效對比仍不確切。

本研究存在的局限性有：(1)納入的研究大多數(shù)是小樣本、回顧性、短時(shí)間、亞裔中的研究，這可能對結(jié)果有所影響，因此未來仍需要更大樣本、更長時(shí)間、更多人種的前瞻性研究來驗(yàn)證現(xiàn)有結(jié)論。(2)在BCVA平均變化這一主要結(jié)果指標(biāo)中也出現(xiàn)了較大的異質(zhì)性，盡管Meta回歸及敏感性分析驗(yàn)證了結(jié)論較為穩(wěn)健，但缺乏對中心凹內(nèi)界膜預(yù)留直徑、染料和眼內(nèi)填充物等資料的數(shù)據(jù)，無法進(jìn)一步行亞組分析。(3)我們對部分納入研究中以中位數(shù)表示的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差的轉(zhuǎn)換以擴(kuò)大分析。

綜上所述，本Meta分析證實(shí)在治療MTM中，F(xiàn)SIP和CMIP相比，術(shù)后解剖改善相當(dāng)且可獲得更好的視覺效果，同時(shí)預(yù)防術(shù)后黃斑裂孔的發(fā)生。未來仍需進(jìn)行長時(shí)間隨訪研究證實(shí)FSIP的有效性及安全性。