李立云，何文博，郝穎新，李姝墨

乳腺癌發(fā)病率位居女性癌癥首位，轉(zhuǎn)移性乳腺癌約占乳腺癌總數(shù)的70%以上，且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[1-2]?；熓悄壳爸委熮D(zhuǎn)移性乳腺癌的重要手段，多西他賽可通過促進(jìn)微管雙聚體、增加微管穩(wěn)定性等途徑干擾腫瘤細(xì)胞增殖，起到抗腫瘤作用，但其有效治療濃度范圍狹窄，個(gè)體差異較大，仍需與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用[3]。隨著臨床對(duì)乳腺癌靶向分子療法研究的不斷深入，以表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)為靶點(diǎn)的治療方法受到諸多研究者認(rèn)可[4-5]。西妥昔單抗是新型惡性腫瘤靶向治療藥物，可通過阻斷EGFR與其配體結(jié)合產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)，但鮮見其在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中應(yīng)用研究。因此，本研究嘗試從癌基因、抑癌基因方面闡述西妥昔單抗聯(lián)合多西他賽、替吉奧治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果，以期為臨床確定合理的治療方案提供理論依據(jù)，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2019年4月—2021年4月定州市人民醫(yī)院收治的180例轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床資料進(jìn)行回顧性研究。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均為女性;均經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為乳腺癌；單側(cè)病變；1個(gè)部位轉(zhuǎn)移。②排除標(biāo)準(zhǔn)：其他惡性腫瘤(肺癌、肝癌、宮頸癌等)患者；其他乳腺疾病(乳腺炎、乳腺纖維瘤等)患者；肝腎功能異常者；臨床資料及隨訪資料完整。根據(jù)治療方案不同將納入患者分為研究組和對(duì)照組，每組90例。研究組年齡45～60(52.51±3.46)歲；病變直徑3～8(5.02±0.33)cm；病變位置：左側(cè)45例，右側(cè)45例；轉(zhuǎn)移部位：肝轉(zhuǎn)移25例，骨轉(zhuǎn)移15例，肺轉(zhuǎn)移50例；病理分型：小葉癌35例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌47例，黏液腺癌8例。對(duì)照組年齡40～60(50.58±4.97)歲；病變直徑4～8(5.11±0.28)cm；病變位置：左側(cè)50例，右側(cè)40例；轉(zhuǎn)移部位：肝轉(zhuǎn)移23例，骨轉(zhuǎn)移18例，肺轉(zhuǎn)移49例；病理分型：小葉癌30例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌50例，黏液腺癌10例。2組年齡、病變直徑、病變位置、轉(zhuǎn)移部位等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 對(duì)照組采用多西他賽和替吉奧治療，第1天給予多西他賽(上海創(chuàng)諾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103540)70 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，持續(xù)60 min；第1～14天給予替吉奧(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字14201270497)60 mg/m2口服，2/d，同時(shí)給予地塞米松、苯海拉明、5-羥色胺受體拮抗劑等治療，每3周為1個(gè)周期，連續(xù)治療2個(gè)周期。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予西妥昔單抗(德國(guó)默克里昂制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)S20130004)，初始劑量為400 mg/m2，靜脈滴注時(shí)間為120 min，維持劑量為250 mg/m2，靜脈滴注時(shí)間≥60 min，1次/周，連續(xù)治療2個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo) ①參照實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效[6]，其中無明顯病灶為完全緩解；病灶體積縮小>30%為部分緩解；病灶體積有變化，但體積縮小幅度≤30%，或體積增加幅度≤20%為病情穩(wěn)定；病灶體積增加>20%，或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。②取清晨空腹靜脈血2 ml，靜置20 min，2500 r/min離心15 min取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、EGFR、C-myc、人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶與張力蛋白同源物基因(PTEN)、P53，嚴(yán)格參照上海普欣生物技術(shù)有限公司提供試劑盒說明書操作。③參照卡氏評(píng)分評(píng)價(jià)生活質(zhì)量[7]，治療前后總評(píng)分增加20分以上為顯著改善，治療前后增加10～20分為改善，治療前后無明顯變化為穩(wěn)定，治療前后降低10分以上為降低。④參照抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)[8]，根據(jù)嚴(yán)重程度劃分為0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度。⑤觀察患者隨訪12個(gè)月的病死率。

2 結(jié)果

2.1治療效果比較 研究組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療效果比較[例(%)]

2.2治療前后血清C-myc、EGFR、P53、PTEN水平比較 治療后，2組血清C-myc、EGFR、P53水平低于治療前，PTEN水平高于治療前；且研究組血清C-myc、EGFR、P53水平低于對(duì)照組，PTEN水平高于對(duì)照組，上述因子治療前后的差值均大于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療前后血清C-myc、EGFR、P53、PTEN水平比較

2.3治療前后血清VEGF、TGF-β1水平比較 治療后，2組血清VEGF、TGF-β1水平低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，上述因子治療前后的差值大于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療前后血清VEGF、TGF-β1水平比較

2.4生活質(zhì)量比較 研究組生活質(zhì)量改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。見表4。

表4 2組轉(zhuǎn)移性乳腺癌生活質(zhì)量比較[例(%)]

2.5毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組轉(zhuǎn)移性乳腺癌毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.6病死率比較 本研究共隨訪12個(gè)月，對(duì)照組7例死于其他疾病，6例死于乳腺癌病情加重，5例死于肝衰竭，病死率為20.00%(18/90)。研究組3例死于其他疾病，2例死于乳腺癌病情加重，4例死于肝衰竭，病死率為10.00%(9/90)。研究組病死率低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.530，P=0.060)。見圖1。

圖1 2組轉(zhuǎn)移性乳腺癌生存曲線研究組采用西妥昔單抗聯(lián)合多西他賽、替吉奧治療，對(duì)照組采用多西他賽、替吉奧治療

3 討論

轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療原則為緩解臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存周期。多西他賽是強(qiáng)效紫杉醇類抗腫瘤藥物，可誘導(dǎo)微管蛋白聚合成穩(wěn)定微管，并阻礙微管解聚，破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，將細(xì)胞阻滯于M期、G1期，有效抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂及增殖，發(fā)揮抗腫瘤活性，對(duì)晚期乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌均具有確切效果；替吉奧為復(fù)方制劑，口服給藥后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，發(fā)揮抗腫瘤作用[9-10]。相關(guān)研究指出，其單藥治療一線化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效率為23%～65%，優(yōu)于其他藥物[11]。由此可見，多西他賽、替吉奧在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中可行有效，可作為對(duì)照組方案。有研究表明，EGFR在60%～70%轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中表達(dá)高，與疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，被認(rèn)定是轉(zhuǎn)移性乳腺癌潛在治療靶點(diǎn)[12]。西妥昔單抗是重組人和嵌合體鼠的EGFR單克隆抗體，可特異性結(jié)合細(xì)胞外區(qū)域EGFR產(chǎn)生抗腫瘤作用。楊嘉嘉等[13]研究表明，西妥昔單抗可縮小三陰性乳腺癌大鼠腫瘤體積，抑制三陰性乳腺癌進(jìn)展。劉繼瑣等[14]報(bào)道，三陰性乳腺癌患者化療期間加用西妥昔單抗，有助于提高治療效果及生存率。上述研究均為西妥昔單抗在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中應(yīng)用提供了理論依據(jù)?；谵D(zhuǎn)移性乳腺癌具有發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病死率高、生存周期短等特點(diǎn)，本研究嘗試在多西他賽、替吉奧基礎(chǔ)上加用靶向藥物西妥昔單抗治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組治療總有效率、病死率、生活質(zhì)量均優(yōu)于對(duì)照組，與上述研究觀點(diǎn)相符，可作為治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效方案之一。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，2組均出現(xiàn)不同程度惡心嘔吐、血小板減少、腹瀉等毒副反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后均得到緩解，說明西妥昔單抗聯(lián)合多西他賽、替吉奧治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有安全性。

癌基因、抑癌基因是反映乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要標(biāo)志，癌基因的致癌作用及抑癌基因的抑癌作用并非某個(gè)基因行為，而是多個(gè)基因表達(dá)共同協(xié)作的結(jié)果，因此本研究納入C-myc、EGFR、P53、PTEN等4個(gè)基因。EGFR是原癌基因表達(dá)產(chǎn)物，可結(jié)合相應(yīng)配體，激活酪氨酸激酶及亞細(xì)胞通路，促進(jìn)DNA復(fù)制、細(xì)胞分裂，加快腫瘤細(xì)胞增殖，其高表達(dá)提示腫瘤惡性度高、預(yù)后不良。逯素艷等[15]研究指出，EGFR在乳腺癌患者中呈過度表達(dá)，且與新輔助化療后病理反應(yīng)性關(guān)系密切，可作為乳腺癌療效評(píng)估重要標(biāo)志物。P53是抑癌基因家族成員，在癌組織多發(fā)生突變，轉(zhuǎn)化為癌基因，誘導(dǎo)腫瘤惡性轉(zhuǎn)化。相關(guān)研究表明，P53突變后可調(diào)控機(jī)體多種信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖表達(dá)，加快乳腺癌惡性發(fā)展[16]。PTEN是迄今第一個(gè)具有磷脂酶活性的腫瘤抑制基因，其在乳腺癌中呈低表達(dá)，且與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、雌激素受體密切相關(guān)，推測(cè)與等位基因突變、基因純合性丟失、細(xì)胞內(nèi)定位異常等有關(guān)[17]。同時(shí)PTEN失活可增加C-myc發(fā)生基因擴(kuò)增可能性，增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[18]。但目前多西他賽、替吉奧及西妥昔單抗聯(lián)合治療對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者癌基因及抑癌基因影響的研究少見，對(duì)此展開分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可顯著改善癌基因與抑癌基因表達(dá)水平，可能原因?yàn)?，西妥昔單抗可?jìng)爭(zhēng)性與EGFR胞外部分結(jié)合，減少二聚體生成量，抑制胞內(nèi)信號(hào)通路激活，發(fā)揮靶向抗癌效果，比僅針對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2為靶點(diǎn)的曲妥珠單抗產(chǎn)生更為廣泛作用；還可增加細(xì)胞凋亡促進(jìn)基因，減少細(xì)胞凋亡抑制基因表達(dá)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。西妥昔單抗聯(lián)合多西他賽、替吉奧可產(chǎn)生協(xié)同增效作用，延緩轉(zhuǎn)移性乳腺癌病情進(jìn)展。

另有研究表明，EGFR高表達(dá)可影響腫瘤血管生成，介導(dǎo)轉(zhuǎn)移性乳腺癌發(fā)生發(fā)展[19]。VEGF是促腫瘤血管生成細(xì)胞因子，其與多種腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)[20-22]。當(dāng)乳腺組織缺血缺氧時(shí)，可損傷血管內(nèi)皮，刺激VEGF高表達(dá)。TGF-β1廣泛分布于多種組織細(xì)胞，可觸發(fā)VEGF表達(dá)，誘導(dǎo)血管新生，促進(jìn)乳腺癌浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，研究組血清VEGF、TGF-β1水平均低于對(duì)照組，且治療前后的差值大于對(duì)照組；考慮與兩方面有關(guān)，一方面是西妥昔單抗可作用于EGFR，抑制腫瘤血管生成；另一方面是西妥昔單抗具有直接抗血管生成作用，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上，西妥昔單抗聯(lián)合多西他賽、替吉奧治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌效果確切，有利于降低血管生成因子，改善生活質(zhì)量及預(yù)后，機(jī)制可能與調(diào)節(jié)癌基因、抑癌基因有關(guān)。