王 芳，趙 靜，王夢瑩，李慶鳳

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus， T2DM)是一種以高血糖、胰島素抵抗和胰島素分泌相對受損為主要特征的慢性內分泌代謝性障礙疾病，可損傷胰島β細胞功能，加劇胰島素抵抗，增加心血管疾病發(fā)生風險[1-3]。相關研究顯示，磷脂酰肌醇激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路與胰島素抵抗密切相關[4]。目前臨床針對T2DM患者主要采用基礎胰島素治療，但其在調控患者血脂水平方面效果不甚理想。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，可改善胰島功能，發(fā)揮良好降糖效果[5]，但有關其與甘精胰島素聯(lián)合對T2DM患者PI3K/Akt信號通路影響的臨床研究較少。基于此，本研究嘗試采用甘精胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM，探討其對患者胰島功能及外周血PI3K/Akt信號通路的影響，旨在為臨床治療提供科學指導?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2019年10月—2021年2月我院收治的T2DM 80例的臨床資料，根據(jù)治療方案分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組男25例，女15例；年齡45～66(58.36±3.67)歲；病程4～15(7.72±1.59)年；體質量指數(shù)22.5～27.1(24.96±0.72)kg/m2；對照組男27例，女13例；年齡44～67(57.73±4.01)歲；病程3～17(8.25±1.77)年；體質量指數(shù)23.0～27.9(24.87±0.82)kg/m2。2組性別、年齡、病程、體質量指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例選擇標準 納入標準：均符合T2DM診斷標準[6]，且糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%；臨床資料完整。排除標準：對甘精胰島素、利拉魯肽等藥物過敏者；1型糖尿病者；糖尿病急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥者；長期口服免疫抑制劑、糖皮質激素等藥物者；庫欣綜合征、甲狀腺功能異常等所致肥胖者；合并嚴重心腦血管疾病者；合并肝腎等臟器功能障礙者；合并神經(jīng)官能癥或精神行為異常者。

1.3方法 2組均加強健康宣教、飲食指導，囑患者養(yǎng)成良好生活習慣，同時給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字：H20023370)0.5 g口服，3/d。在此基礎上，對照組初期睡前皮下注射注射用甘精胰島素(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國藥準字：S20173001)10 U，1～2 d根據(jù)血糖控制情況調整注射劑量。觀察組在甘精胰島素連續(xù)加量3～4 d空腹血糖(FPG)降低仍不理想時，睡前皮下注射利拉魯肽(Novo Nordisk A/S，批準文號：S20160004)0.6 mg/d，若未出現(xiàn)嚴重不良反應，1周后劑量增至1.2 mg/d，耐受2周后調整為1.6 mg/d，藥物劑量更改過程中若存在難以耐受的不良反應可下調劑量，3周后劑量維持在1.8 mg/d。2組均持續(xù)治療16周，治療期間，定期電話或上門隨訪，4周1次。

1.4觀察指標 ①胰島功能：分別于治療前、治療8周、16周計算2組穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)，其中HOMA-IR=FPG×空腹胰島素(FINS)/22.5，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)。②血糖、血脂、微炎癥狀態(tài)水平：分別于治療前、治療8周、16周后空腹取外周靜脈血5 ml，27 ℃條件下靜置30 min，3500 r/min離心10 min，取上層清液，-70 ℃低溫保存。應用日本OLYMPUS公司AU5421全自動生化分析儀測定FPG、餐后2 h血糖(2 h PG)、HbA1c、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)水平；應用酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒測定白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、淀粉樣蛋白A(SAA)水平。③PI3K/Akt信號通路相關蛋白表達：應用密度梯度離心法獲取單個核細胞，采用Western blot檢測PI3K、Akt蛋白表達水平。④不良反應：包括胃腸道反應(惡心、嘔吐)、注射部位反應(發(fā)紅、疼痛、瘙癢等)、低血糖。

2 結果

2.1胰島功能 2組治療前HOMA-IR、HOMA-β水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療8、16周后，2組HOMA-IR低于治療前，HOMA-β水平高于治療前(P<0.05)；治療8、16周后，觀察組HOMA-IR低于對照組，HOMA-β高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組T2DM治療前后胰島功能比較

2.2血糖水平 2組治療前FPG、2 h PG、HbA1c水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療8、16周后，2組FPG、2 h PG、HbA1c水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組T2DM治療前后血糖水平比較

2.3血脂水平 2組治療前TG、LDL-C、TC水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療8、16周后，2組TG、LDL-C、TC水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 2組T2DM治療前后血脂水平比較

2.4炎性因子水平 2組治療前IL-6、SAA、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療8、16周后，2組IL-6、SAA、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組T2DM治療前后炎性因子水平比較

2.5PI3K/Akt信號通路相關蛋白表達水平 2組治療前PI3K、Akt蛋白表達水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療8、16周后，2組PI3K、Akt表達水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表5。

表5 2組T2DM治療前后PI3K/Akt信號通路相關蛋白表達水平比較

2.6不良事件發(fā)生情況 2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組T2DM治療期間不良反應發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

近年來，我國T2DM發(fā)生率呈逐漸升高與年輕化趨勢[7-8]。甘精胰島素治療具有藥效持久、不良反應小等特點，可在短期內控制T2DM患者血糖水平，有效彌補胰島β細胞功能障礙所致胰島素分泌減少[9-10]，但其代謝速度較慢，長期使用會出現(xiàn)胰島素抵抗，影響患者遠期預后。因此，胰島素聯(lián)合其他作用機制降糖藥物是目前治療T2DM的新思路。

相關報道指出，GLP-1所致腸促胰效應、葡萄糖依賴性促胰島素多肽應答損傷可能是導致胰島功能損傷的重要機制[11]。同時，胰島素抵抗會引起脂質代謝紊亂，導致血液中LDL-C、TG、TC水平顯著增高[12]。利拉魯肽可作用于胰島β細胞上的GLP-1受體，利用葡萄糖濃度依賴模式促進β細胞釋放胰島素，抑制α細胞表達，強化胰島素活性，雙向調節(jié)胰島功能，阻斷胰高糖素分泌進程，且其還能延緩胃排空，抑制食欲中樞傳導，減少能量攝入，控制體質量，有效調節(jié)HbA1c水平，從而達到有效降糖的目的[13-15]。本研究結果顯示，治療8、16周后，觀察組HOMA-IR、FPG、2 h PG、HbA1c、TG、LDL-C、TC低于對照組，HOMA-β高于對照組。提示甘精胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM能有效改善糖脂代謝與胰島功能。與金康等[16]研究結果相似，分析機制可能為，二者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用機制，強化降糖效果，抑制垂體促性腺激素分泌，調節(jié)機體氧化應激狀態(tài)，負反饋調節(jié)胰島素分泌，從而調節(jié)脂質代謝紊亂，減輕胰島素抵抗，改善胰島功能。

有研究認為，T2DM中胰島素耐受及胰島素分泌障礙是由慢性炎癥所致，炎癥反應及微炎癥狀況可通過直接調控胰島素信號傳導鏈，誘發(fā)胰島素抵抗，參與T2DM及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[17-18]。IL-6是一種淋巴因子，主要產(chǎn)生于活化的T細胞，可誘導肝細胞合成急性期蛋白，介導炎癥反應發(fā)生。SAA是評估機體炎癥反應的敏感性指標。TNF-α主要產(chǎn)生于巨噬細胞等，可活化T細胞，釋放大量炎性介質，參與炎癥反應發(fā)生。相關研究表明，IL-6、SAA、TNF-α可能間接影響胰島功能，在T2DM發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色[19-21]。本研究結果顯示，治療8、16周后，IL-6、SAA、TNF-α水平下降，微炎癥狀態(tài)得到改善，這可能與利拉魯肽能緩解炎性細胞浸潤，減輕氧化應激有關。此外，本研究對T2DM患者外周血PI3K/Akt信號通路相關蛋白表達水平分析發(fā)現(xiàn)，觀察組治療8、16周后PI3K、Akt表達水平低于對照組。PI3K/Akt信號通路是胰島素糾正血糖紊亂的關鍵通路之一，參與體內糖脂代謝病理生理機制。胰島素刺激作用于葡萄糖轉運體4、內皮型一氧化氮合成酶等一系列底物受體分子，可上調PI3K、Akt蛋白表達，刺激PI3K/Akt信號通路傳導，引起血管內皮功能損傷，調控葡萄糖轉運，加重胰島細胞功能損傷，從而誘發(fā)糖脂代謝紊亂，促進胰島素抵抗發(fā)生[22-23]。上述結果提示，甘精胰島素聯(lián)合利拉魯肽有助于改善T2DM患者外周血PI3K/Akt信號通路，這可能歸因于利拉魯肽有助于增強肝臟、肌肉等組織對胰島素的敏感性，緩解胰島素抵抗。推測甘精胰島素聯(lián)合利拉魯肽調控外周血PI3K/Akt信號通路可能是調控T2DM患者糖脂代謝、減輕胰島功能障礙的重要機制。本研究還發(fā)現(xiàn)，2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示甘精胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM具有一定安全性。

綜上所述，甘精胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM具有一定安全性，有助于改善患者胰島功能，調控血糖、血脂水平，分析其機制可能與微炎癥狀態(tài)及外周血PI3K/Akt信號通路改善有關。本研究不足之處在于納入樣本量小，且為回顧性研究，導致研究結果可能存在一定偏倚，今后需擴大樣本量，開展前瞻性研究進一步論證結果，為臨床治療T2DM提供更加有價值信息。