陽燕琳，陽淑容，曾貴利

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是以腹痛、腹脹或腹部不適為主要癥狀的功能性腸病，與排便相關(guān)(排便后癥狀多改善)或伴排便習(xí)慣改變[1]。便秘型腸易激綜合征(irritable bowel syndrome with constipation， IBS-C)是IBS 4種亞型中的1種，主要表現(xiàn)為便秘和腹痛，且腹痛與排便相關(guān)[2]。不同地域和人群IBS患病率差異較大，各亞型占比也有顯著差異。IBS全球患病率為4.1%，其中IBS-C占32.4%(互聯(lián)網(wǎng)調(diào)查)或37.9%(家庭調(diào)查)[3]。我國普通人群IBS患病率為1.4%～11.5%[1],其中IBS-C占12.8%[4]。IBS難治愈、易復(fù)發(fā)，明顯降低患者生活質(zhì)量，加重家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。在我國尚缺少耐受性好且同時(shí)對(duì)IBS-C腸道和腹部癥狀均有效的治療方法。利那洛肽是全球首個(gè)鳥苷酸環(huán)化酶-C(GC-C)受體激動(dòng)劑類藥物，與腸上皮細(xì)胞表面的GC-C受體結(jié)合后升高胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度，增加腸腔液體含量，加快腸道運(yùn)轉(zhuǎn)，從而增加排便頻率；同時(shí)也可升高胞外cGMP濃度，降低痛覺傳入神經(jīng)敏感性，延長腸源性腦傳入信號(hào)，從而緩解內(nèi)臟疼痛[6-7]。利那洛肽已被多篇國內(nèi)外權(quán)威指南或?qū)＜夜沧R(shí)(中國[1]、美國[8]、亞洲[9]等)推薦用于治療IBS-C。然而，目前利那洛肽臨床應(yīng)用尚不普遍，仍缺少與其他常用治療藥物的對(duì)比研究。本研究比較分析利那洛肽與乳果糖治療IBS-C的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取2021年10月—2022年5月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院銅梁醫(yī)院消化內(nèi)科門診就診診斷為IBS-C 60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②符合IBS-C診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；③近2年行腸鏡檢查排除腸道器質(zhì)性病變(腫瘤和嚴(yán)重炎癥性病變等)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、哺乳期或研究期間有生育計(jì)劃女性；②患有可能導(dǎo)致便秘的器質(zhì)性疾病者，如內(nèi)分泌及代謝性疾病(糖尿病和甲狀腺功能低下等)、神經(jīng)源性疾病(帕金森綜合征和腦腫瘤等)、結(jié)腸原發(fā)性疾病(腸道腫瘤和直腸、肛門嚴(yán)重病變等)等；③藥物性便秘者，包括由阿片類藥和抗抑郁藥等誘發(fā)的便秘；④患有影響研究開展或結(jié)果疾病者，如精神疾病、嚴(yán)重心肺疾病和有胃腸道手術(shù)史等；⑤對(duì)本研究所用藥物過敏者；⑥近2周服用過影響腸道功能藥物者。根據(jù)治療方法不同將IBS-C 60例分為觀察組與對(duì)照組2組各30例。觀察組因輕度腹瀉退出研究1例，對(duì)照組剔除治療依從性較差1例，故2組各29例完成研究。脫落和剔除病例僅用于分析藥物首劑起效時(shí)間和安全性。2組性別、年齡及體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意(批準(zhǔn)文號(hào)：2021-54)，患者自愿接受研究方案并簽署相關(guān)知情同意書。

表1 2組便秘型腸易激綜合征一般資料比較

1.2治療方法 觀察組給予利那洛肽(Almac Pharma Services Limited，國藥準(zhǔn)字H20190001，每粒290 μg，每次1粒，每天1次，早餐前30 min服用)治療，對(duì)照組給予乳果糖(四川健能制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103621,每瓶100 ml，起始劑量每天30 ml，維持劑量每天10～25 ml，早餐前30 min頓服)治療，均治療4周，停藥后隨訪8周。治療期間記錄患者排便情況及腹部癥狀，選擇開始治療后第1天及每周末電話隨訪病情變化。

1.3觀察指標(biāo) 參考2021年IBS相關(guān)專家共識(shí)[10]選擇觀察內(nèi)容：首劑24 h內(nèi)自主排便(SBM)發(fā)生率、主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)[主要療效有效率、腹痛有效率、完全自主排便(CSBM)有效率]及其補(bǔ)充指標(biāo)[SBM、CSBM、腹痛評(píng)分]、次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)[癥狀總積分、IBS癥狀嚴(yán)重程度量表(IBS-SSS)[11]總積分、醫(yī)院焦慮與抑郁量表(HADS)[12]評(píng)分]和不良反應(yīng)。腹痛使用11點(diǎn)(0～10分)疼痛數(shù)字評(píng)分，由患者對(duì)過去24 h內(nèi)最為嚴(yán)重的腹痛程度進(jìn)行評(píng)分。SBM指不借助導(dǎo)瀉劑、灌腸和手法輔助等進(jìn)行的排便，CSBM指不伴有排便不盡感的SBM，以周為單位進(jìn)行計(jì)數(shù)。有效標(biāo)準(zhǔn)：至少50%的觀察期內(nèi)滿足應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，有效率=有效/治療例數(shù)×100%。應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：①腹痛：每周腹痛評(píng)分平均值比基線下降至少30%;②排便頻率：每周CSBM比基線增加至少1次。癥狀總積分：所有癥狀都分為無、輕、中、重4級(jí),在主癥(腹痛和排便困難)分別記0、2、4、6分,在次癥(腹脹、肛門下墜、排便不盡感、口干口苦、乏力、食欲不振、失眠、緊張、易怒和抑郁等)則分別記0、1、2、3分；另外，排便頻率以1或2、3、4或5、>5 d分別記0、2、4、6分；糞便性狀根據(jù)Bristol糞便分型[2]，4～7型(柔軟臘腸樣、軟團(tuán)狀、糊狀、水樣便)、3型(臘腸樣,表面有裂縫)、2型(硬結(jié)狀、臘腸樣)、1型(堅(jiān)果狀、硬球狀)分別記0、2、4、6分；排便用時(shí)以每次<5、5～10、10～20、≥20 min分別記0、2、4、6分。

2 結(jié)果

2.1首劑24 h內(nèi)SBM發(fā)生率比較 觀察組(n=30)首劑24 h內(nèi)SBM 22例(73.3%)，對(duì)照組(n=30)首劑24 h內(nèi)SBM 14例(46.7%)，觀察組首劑24 h內(nèi)SBM發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)比較 主要療效有效率觀察組58.6%高于對(duì)照組31.0%，腹痛有效率觀察組58.6%高于對(duì)照組31.0%(P<0.05)；CSBM有效率觀察組62.1%，對(duì)照組55.2%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組便秘型腸易激綜合征主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)比較[例(%)]

2.3主要療效補(bǔ)充指標(biāo)及次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)比較 治療前，2組SBM、CSBM、腹痛評(píng)分、癥狀總積分、IBS-SSS總積分、HADS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組SBM和CSBM較治療前增加，而腹痛評(píng)分、癥狀總積分、IBS-SSS總積分、HADS評(píng)分較治療前降低(P<0.05)。治療前后腹痛評(píng)分差值、癥狀總積分差值和IBS-SSS總積分差值觀察組均高于對(duì)照組(P<0.05)，但治療前后SBM差值、CSBM差值和HADS評(píng)分差值2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組便秘型腸易激綜合征主要療效補(bǔ)充指標(biāo)及次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

2.4停藥8周后IBS-SSS總積分比較 停藥8周后，觀察組IBS-SSS總積分(145.17±17.74)分，對(duì)照組IBS-SSS總積分(165.17±15.99)分，均明顯低于治療前，但較治療后有所升高(P<0.05)。治療前與停藥8周后IBS-SSS總積分差值觀察組(52.76±10.26)分高于對(duì)照組(37.93±9.28)分(P<0.05)。

2.5不良反應(yīng)比較 臨床研究過程中，2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組3例(3/30，10.0%)出現(xiàn)輕度腹瀉，其中1例因此主動(dòng)要求退出研究；對(duì)照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

IBS是一種多因素疾病，潛在發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，確切分子病理生理學(xué)機(jī)制還不清楚，IBS-C便秘可能與結(jié)腸傳輸能力減弱使食物在腸腔停留時(shí)間過長、水分吸收過多致大便干結(jié)有關(guān)[13]，腹痛可能與腸道高敏感性有關(guān)[14-16]。現(xiàn)有藥物治療IBS-C均存在一定局限性，解痙藥主要針對(duì)腹痛，但對(duì)腸道癥狀效果有限；而瀉劑被用于緩解便秘癥狀，但不針對(duì)腹部癥狀。

本研究結(jié)果顯示，首劑24 h內(nèi)SBM發(fā)生率觀察組73.3%高于對(duì)照組46.7%，表明利那洛肽治療IBS-C較乳果糖起效更快，高于中國人群利那洛肽Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的結(jié)果(51.4%)[17]；主要療效有效率觀察組58.6%高于對(duì)照組31.0%，高于在北美和中國人群進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(33.7%、35.2%)[17-18]；腹痛有效率觀察組58.6%高于對(duì)照組31.0%，略高于北美Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果(48.9%)[18]，與中國人群Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果(62.1%)基本相當(dāng)[17]；CSBM有效率觀察組(62.1%)與對(duì)照組(55.2%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但略高于在北美進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果(47.6%)[18]。本研究以上與已有Ⅲ期IBS-C臨床試驗(yàn)的差異可能由樣本量小或總體變異程度大引起的抽樣誤差所導(dǎo)致，利那洛肽相關(guān)臨床實(shí)踐信息有限，需要進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)際研究。本研究結(jié)果顯示，主要療效有效率、腹痛有效率及治療前后腹痛評(píng)分差值、癥狀總積分差值、IBS-SSS總積分差值觀察組均高于對(duì)照組，表明利那洛肽治療IBS-C在改善腹痛和整體癥狀方面優(yōu)于乳果糖；2組CSBM有效率及治療前后SBM差值、CSBM差值和HADS評(píng)分差值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明利那洛肽和乳果糖治療IBS-C在改善排便次數(shù)、心理狀況方面差異不大，分析可能與本研究樣本量小不足以檢測(cè)出差異有關(guān)，今后可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，停藥8周后，2組IBS-SSS總積分均明顯低于治療前，但較治療后有所升高，表明2種藥物治療IBS-C停藥8周后對(duì)病情改善作用仍存在，但病情有反復(fù)趨勢(shì)，正反映了該病難治愈、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)；治療前與停藥8周后IBS-SSS總積分差值觀察組高于對(duì)照組，表明利那洛肽治療IBS-C遠(yuǎn)期療效可能優(yōu)于乳果糖，但本研究療程4周屬于中等療程，研究目的定位于對(duì)IBS-C患者整體癥狀的改善，若要研究遠(yuǎn)期療效，應(yīng)持續(xù)治療至少6個(gè)月[10]。本研究結(jié)果還顯示臨床研究過程中，2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組3例(10.0%)出現(xiàn)輕度腹瀉，對(duì)照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，與中國人群利那洛肽Ⅲ期臨床試驗(yàn)中腹瀉發(fā)生率(8.3%)[17]接近。本研究觀察組中出現(xiàn)腹瀉的患者基礎(chǔ)病情均為輕度，提示對(duì)病情較輕的IBS-C患者利那洛肽治療可能增加腹瀉風(fēng)險(xiǎn)。王浩等[19]還發(fā)現(xiàn)利那洛肽有尿排出量減少、腎區(qū)疼痛和皮膚異味等非胃腸系統(tǒng)且說明書未提及新的藥物不良反應(yīng)，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

乳果糖是一種臨床上較常使用的滲透性瀉劑，售價(jià)較低，但治療效果有限。利那洛肽2019年獲我國藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療成人IBS-C，雖在2021年進(jìn)入醫(yī)保降價(jià)但在國內(nèi)售價(jià)仍相對(duì)較高，按本研究劑量，IBS-C患者選擇利那洛肽治療的費(fèi)用約每天14元，選擇乳果糖治療的費(fèi)用約每天9元。然而，一項(xiàng)關(guān)于利那洛肽、聚乙二醇和乳果糖治療IBS-C成本效益比較的研究顯示，利那洛肽能以較低的成本改善IBS-C患者臨床癥狀和生活質(zhì)量[20]，分析原因可能是使用乳果糖和聚乙二醇等常用相對(duì)廉價(jià)藥物可能由于藥效欠佳而間接增加總費(fèi)用。提示臨床醫(yī)師在臨床工作中需綜合評(píng)估藥物利弊，選擇對(duì)患者效益最高的治療方案。

綜上所述，利那洛肽治療IBS-C較乳果糖起效更快，在改善腹痛和整體癥狀方面優(yōu)于乳果糖，而在排便次數(shù)、心理狀況和不良反應(yīng)方面二者相當(dāng)，但遠(yuǎn)期療效可能優(yōu)于乳果糖，需進(jìn)一步研究證實(shí)。