李曉霞，邢 軍，王 磊，宋玉瑩

交感神經(jīng)在維持正常心臟功能以及病理狀態(tài)下發(fā)生心臟重塑中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素（norepinephrine，NE），后者與心肌β-腎上腺素能受體（β-adrenergic receptor，β-AR）結(jié)合，激活心肌細(xì)胞內(nèi)多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[1]。近年來的研究證實，交感神經(jīng)釋放的NE總量受突觸前膜上一種神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白——去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白（norepinephrine transporter，NET）的負(fù)反饋性調(diào)控[2]。NET可再攝取突觸間隙中的NE，對于神經(jīng)突觸釋放到心肌間質(zhì)的NE濃度、神經(jīng)沖動強度以及 β-AR 對 NE 的敏感性起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用[3]。證據(jù)顯示[4]，中樞和外周組織中囊泡釋放的NE約80%～90%被NET再攝取回細(xì)胞漿。多種心血管疾病造成的心力衰竭（心衰）均伴隨交感神經(jīng)過度興奮以及NE過量釋放，心肌間質(zhì)NE濃度大幅升高并介導(dǎo)心臟毒性效應(yīng)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡以及β-AR脫敏，心功能下降[5]。研究發(fā)現(xiàn)[4]，心衰時NET基因表達(dá)量降低造成NE再攝取功能下降是心臟間質(zhì) NE 堆積的主要原因。此外，只有膜表面表達(dá)的 NET 具有正常功能，心衰時NET發(fā)生內(nèi)化（蛋白由膜表面進(jìn)入胞漿），再攝取作用減弱?？傊?，NET基因表達(dá)降低和/或內(nèi)化均可引起NE代謝異常，這是慢性心衰形成的主要分子生物學(xué)機制。

臨床研究證實[6]，規(guī)律體力活動是防治心血管疾病的重要康復(fù)策略，能夠顯著改善患者心肺適能，下調(diào)多種心血管危險因素，提高生活質(zhì)量。前期研究顯示[7]，慢性心衰大鼠經(jīng)過10周跑臺后心臟重塑得到抑制，心功能和有氧運動能力顯著提升，然而其具體機制尚未明確。人體試驗與動物研究發(fā)現(xiàn)[8-12]，中低強度有氧運動訓(xùn)練能夠明顯改善諸多心血管疾病和代謝性疾病患者/動物受損的自主神經(jīng)功能，即交感活性降低、迷走活性增加。鑒于NET在心衰發(fā)生發(fā)展中的作用，故本研究旨在觀察長期有氧運動對心衰大鼠心肌NET表達(dá)及內(nèi)化的影響，探索運動抑制心衰時交感過度興奮的分子生物學(xué)機制。

1 材料與方法

（1）實驗動物與干預(yù)方法。38只雄性健康Wistar大鼠（10周齡），購自山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司（許可證號：SCXK（魯）2008-0003），體重 250～280 g。將動物分籠飼養(yǎng)（5只/籠），自由進(jìn)食水。

按隨機原則選取大鼠28只，參照課題組前期建立的造模方法[7-8]（即冠狀動脈結(jié)扎術(shù)）制作心肌梗塞后心衰動物模型。方法：腹腔麻醉后使動物仰臥固定，胸部備皮，連接小動物呼吸機，于胸骨左側(cè)III～I(xiàn)V肋間處開胸暴露心臟，利用0號絲線結(jié)扎冠狀動脈前降支，而后迅速放回心臟并依次縫合胸壁。模型制作成功后隨機分為心衰安靜組（heart failure sedentary，HFsed）和心衰運動組（heart failure exercise，HF-ex）。另外10只大鼠作為假手術(shù)組（sham operation，Sham），即開胸后只穿針不結(jié)扎，其余處理同上。術(shù)后4周進(jìn)行超聲檢測，將左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）低于45%作為心衰模型制作成功的標(biāo)志。Sham和HF-sed組大鼠在鼠籠內(nèi)安靜飼養(yǎng)，HF-ex組進(jìn)行10周中等強度跑臺運動。先利用漸增負(fù)荷運動實驗測定大鼠運動功能，起始負(fù)荷設(shè)定7 m/min，每3 min遞增5 m/min，直到力竭，記錄最高跑速；正式訓(xùn)練時，前4周將運動強度設(shè)定為最高跑速的50%，后8周則增加至最高跑速的60%，每次訓(xùn)練時間為60 min，運動頻率為5天每周[7-8]。造模過程中，3只動物造模失敗，1只死亡，10周干預(yù)過程中，HF-sed組死亡2只，HF-ex組死亡1只、拒跑2只。上述數(shù)據(jù)在統(tǒng)計分析時予以剔除，最終樣本量n＝29，其中 Sham 組 10只、HF-sed 組 10 只、HF-ex組9只。

（2）超聲心動檢測心臟結(jié)構(gòu)與功能。末次訓(xùn)練后48 h，大鼠腹腔麻醉后胸部備皮，仰臥固定，使用超聲心動儀（visualsonics vevo770型，加拿大）測定心臟結(jié)構(gòu)與功能，指標(biāo)包括左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒張 末 期 內(nèi) 徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、心 率（heart rate，HR）、縮 短 分 數(shù)（fractional shortening，F(xiàn)S）和LVEF。

（3）心率變異性（heart rate variability，HRV）測定。超聲心動術(shù)后，大鼠仍處于麻醉狀態(tài)以及仰臥固定體位。用無創(chuàng)生理信號遙測處理系統(tǒng)監(jiān)測和記錄各組大鼠II導(dǎo)聯(lián)心電圖，采樣頻率為1 000 Hz。使用Power Lab8/35生理信號處理系統(tǒng)及Chart 7.0軟件將獲得的心電圖進(jìn)行 HRV 分析。自動分析連續(xù) RR 間期（RR interval，RRI），手工剔除異常RRI后進(jìn)行頻域分析，獲取低頻波譜（low power，LF）、極低頻波譜（verylow power，VLF）、高 頻 波 譜（high power，HF）和 總 功 率（total power，TP），并對LF和HF進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，計算標(biāo)準(zhǔn) 化 LF（LFn）＝LF÷（TP-VLF）×100、HFn＝HF÷（TP-VLF）×100、平衡指數(shù)LFn/HFn。

（4）動物取材與心臟組織病理學(xué)觀察。HRV測定后尾靜脈取血300 μL，肝素抗凝，離心后取血漿。沿兩側(cè)腋前線至鎖骨迅速去除胸壁，暴露頸交感神經(jīng)干，于第二肋間附近用顯微手術(shù)剪和手術(shù)鑷取下雙側(cè)頸中—星狀神經(jīng)節(jié)復(fù)合體（即心臟交感神經(jīng)節(jié)）。迅速取心臟，PBS沖洗，濾紙干燥后將心臟分為兩部分，一部分用于組織病理學(xué)觀察，另一部分迅速轉(zhuǎn)移至-80 ℃低溫冰箱凍存待測基因表達(dá)。于心臟橫切面取厚度為2 mm組織，用4%多聚甲醛溶液固定 24 h，石蠟包埋并制作 5 μm 切片。用Masson染色膠原纖維，鏡下選取10個視野，觀察膠原沉積情況，用Image Pro Plus 6.0圖像分析軟件測量膠原面積與所測視野面積的比值作為膠原容積分?jǐn)?shù)（collagen volumetric fraction，CVF）。

（5）血漿和心肌NE水平測定。采用日本產(chǎn)島津LC10ATvp型高效液相色譜儀測定心肌和血漿NE濃度。嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行。

（6）NET mRNA表達(dá)量檢測。將頸中-星狀神經(jīng)節(jié)復(fù)合體勻漿后，Trizol法抽提總 RNA，逆轉(zhuǎn)錄獲取cDNA，采用實時熒光定量PCR儀（ABI 7900HT型，美國）檢測 NET mRNA 表達(dá)量，擴(kuò)增條件為：預(yù)變性95 ℃/1 min；95 ℃/15 s，55 ℃/15 s，72 ℃/15 s，共40個循環(huán)。以甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）為內(nèi)參基因，計算其相對表達(dá)量。

（7）NET蛋白表達(dá)量檢測。分別利用總蛋白、膜蛋白、胞漿蛋白提取試劑盒提取蛋白，考馬斯亮藍(lán)法檢測蛋白濃度。用 Western blot法測定蛋白表達(dá)量。方法：將50 μg蛋白樣品上樣到10%SDS-聚丙烯酰胺凝膠，電泳、轉(zhuǎn)移至PVDF膜，5%BSA室溫下封閉2 h，兔抗鼠一抗（NET，1:500；GAPDH，1:1 000）4 ℃過夜，二抗（辣根過氧化物酶標(biāo)記的羊抗兔 IgG，1：5000）37 ℃孵育1 h。使用ECL發(fā)光成像，X線膠片壓片曝光，利用凝膠成像系統(tǒng)（ChemiDoc XRS，美國）拍攝并掃描各條帶灰度值。以GAPDH為內(nèi)參蛋白，以各組與Sham組的比值作為蛋白相對表達(dá)量。

（8）數(shù)據(jù)處理。使用 SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。數(shù)據(jù)以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，各指標(biāo)組間比較使用單因素方差分析，多重比較采用 Newman-Keuls檢驗。統(tǒng)計學(xué)意義定為α＝0.05。

2 結(jié) 果

2.1 心臟結(jié)構(gòu)與功能

與Sham組比較，HF-sed組BW、FS和LVEF降低（P＜0.01），HW、HW/BW、LVESD、LVEDD和 HR升高（P＜0.05）；與 HF-sed 組 比 較 ，HF-ex 組 LVESD 和LVEDD降低（P＜0.05），F(xiàn)S和 LVEF升高（P＜0.05）（見表1）。

表1 心臟結(jié)構(gòu)與功能Table 1 Cardiac Structure and Function

2.2 自主神經(jīng)功能

與 Sham 組比較，HF-sed 組 HFn 下降（P＜0.01），LFn和LFn/HFn增 加（P＜0.05）；與HF-sed組 比 較，HF-ex 組 LFn 和 LFn/HFn 降低（P＜0.05），HFn 升高（P＜0.05）（見表2）。

表2 HRV頻域分析Table 2 Frequency Domain Analysis of HRV

2.3 心臟組織病理學(xué)觀察

心肌Masson染色結(jié)果顯示，心肌細(xì)胞呈紅色，膠原纖維呈藍(lán)色。Sham組大鼠心肌纖維著色均勻，無明顯膠原成分；與Sham組比較，HF-sed組心肌細(xì)胞減少并出現(xiàn)大量膠原沉積，CVF顯著升高（P＜0.05）；與HF-sed組比較，HF-ex組心肌纖維數(shù)量增多，膠原沉積減少，CVF顯著性下降（P＜0.05）（見圖1）。

圖1 心臟組織病理學(xué)改（Masson染色，×400）Figure1 Cardiac Histopathological Change（Masson staining，×400）

2.4 血漿和心肌NE含量

與Sham組比較，HF-sed組血漿和心肌NE均升高（P＜0.05）；與HF-sed組比較，HF-Ex組血漿和心肌NE含量下降（P＜0.05）（見表3）。

表3 血漿與心肌NE含量Table 3 Plasma and Myocardial NE Concentration

2.5 交感神經(jīng)節(jié)NET mRNA表達(dá)量

與 Sham 組 比 較 ，HF-sed 組 交 感 神 經(jīng) 節(jié)NETmRNA表達(dá)量降低（P＜0.05）；與HF-sed組比較，HF-ex組升高（P＜0.05）（見圖2）。

圖2 交感神經(jīng)節(jié)NET mRNA表達(dá)量Figure 2 Sympathetic Ganglion NET mRNA Expression

2.6 心肌NET基因表達(dá)量

心肌未檢測出NET mRNA表達(dá)量。心肌NET蛋白表達(dá)量：與Sham組比較，HF-sed組心肌總NET和膜NET蛋白表達(dá)量降低（P＜0.05），胞漿NET表達(dá)量增加（P＜0.05）；與 HF-sed組比較，HF-ex組心肌總 NET和膜 NET 蛋白表達(dá)量升高（P＜0.05），胞漿 NET 表達(dá)量降低（P＜0.05）（見圖3）。

圖3 NET蛋白表達(dá)量Figure3 NET Protein Expression

3 分析與討論

3.1 有氧運動改善心衰大鼠心臟結(jié)構(gòu)重塑和交感神經(jīng)重塑

心臟重塑是心衰發(fā)生發(fā)展過程中最重要的病理生理機制[13]。伴隨心衰進(jìn)展心臟發(fā)生結(jié)構(gòu)重塑，表現(xiàn)為病理性心臟肥大、心肌纖維化，心功能隨之下降，這在本研究中得到證實，即與 Sham 組比較，HFsed 組BW、FS和LVEF降低，HW、HW/BW、LVESD、LVEDD和HR升高。病理組織學(xué)發(fā)現(xiàn)，HF-sed組心肌細(xì)胞減少并出現(xiàn)大量膠原沉積，CVF顯著升高。心肌肥大在心梗初期具有重要代償作用，可增加心肌收縮力并維持心輸出量及心臟功能，但伴隨心梗進(jìn)程，肥大的心肌需氧量增加造成心肌缺血，細(xì)胞凋亡甚至壞死，最終導(dǎo)致心功能失代償。心肌纖維化造成心臟硬度增大、心室壁順應(yīng)性下降和心肌電異質(zhì)性增加，在影響心臟舒縮功能同時易引發(fā)心律失常[14]。運動訓(xùn)練是防治心血管疾病的重要非藥物手段[6]。在本研究中，經(jīng)過10周有氧運動后，與HF-sed組比較，HF-ex組心肌纖維數(shù)量增多，膠原沉積減少，CVF顯著下降，這與前人針對游泳[15]、高強度間歇運動[16]等的研究結(jié)果類似，說明不同運動方式均可減輕心梗后心臟細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積。膠原纖維含量下降，有利于心動周期過程中心肌收縮力分布恢復(fù)正常并增強心壁順應(yīng)性，繼而提高心臟舒縮功能。值得注意的是，本研究HF-ex組雖然 LVESD 和 LVEDD 降低，但 HW、HW/BW 與HF-sed組并無顯著差異，似乎說明心衰心臟肥大并未改善，但由于LVEF和FS升高，提示長期有氧運動促進(jìn)心梗大鼠心臟由病理性肥大向生理性肥大轉(zhuǎn)換，這一結(jié)論在課題組前期研究[17]和袁國強等[16]讓自發(fā)性高血壓大鼠進(jìn)行高強度間歇運動的報道中亦得到證實，其機制與運動過程中心臟前負(fù)荷增加誘發(fā)心肌肌節(jié)串聯(lián)性增生有關(guān)[18]。因此可以推測，由于規(guī)律運動抑制心梗大鼠心臟重塑并延緩心衰進(jìn)程，故心血管不良事件以及并發(fā)癥的發(fā)生率將顯著降低。

近年來研究證實，心衰時除發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)重塑外，同時還存在交感神經(jīng)功能代償與異常，即交感神經(jīng)重塑。β-AR阻斷劑對于充血性心衰和急性心肌梗塞患者具有顯著療效[19]，進(jìn)一步證實交感活性與心臟病進(jìn)展的相互關(guān)聯(lián)。本研究中，與Sham組比較，HF-sed組血漿和心肌 NE 含量，LFn 和 LFn/HFn 顯著升高，提示心衰時心臟局部和全身交感神經(jīng)均存在過度興奮狀態(tài)，這與課題組前期研究結(jié)果類似[11]。研究證[20]，自主神經(jīng)調(diào)制異常（即交感過度興奮）使心肌細(xì)胞動作電位時程紊亂、電異質(zhì)性增加，是心血管患者發(fā)生致命性心律失常甚至心源性猝死的重要原因。抑制交感神經(jīng)重塑是調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能紊亂、改善心功能、延緩心衰進(jìn)展的關(guān)鍵靶點和治療策略。本研究發(fā)現(xiàn)，與HF-sed組比較，HF-Ex組血漿和心肌NE含量下降，LFn和LFn/HFn降低，提示運動能夠改善心衰大鼠全身和心臟交感神經(jīng)活性，這在以其他心血管疾?。ǜ哐獕?、心梗）[10]和代謝性疾病（糖尿病、肥胖）[21]為模型的研究中亦得到印證。交感功能改善有助于心肌電穩(wěn)定性增加，因此心血管不良事件（如心律失常、心源性猝死）發(fā)生率隨之下降。然而，運動對心臟自主神經(jīng)功能產(chǎn)生良性效應(yīng)的具體機制未明。

3.2 有氧運動通過調(diào)控NET抑制心衰大鼠交感神經(jīng)過度興奮狀態(tài)

NET是調(diào)節(jié)NE代謝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，心肌NE水平是由交感神經(jīng)末梢釋放量與位于交感神經(jīng)突觸前膜NET 再攝取量之間的動態(tài)平衡決定的[4]。報道指出[22]，健康志愿者使用NET抑制劑（地昔帕明）能夠使心臟NE外溢顯著性增加，血液動力學(xué)出現(xiàn)異常，因此NET 表達(dá)下調(diào)是心衰時心肌 NE 顯著增加的原因之一，這在本研究中得到進(jìn)一步證實，即HF-sed組心臟交感神經(jīng)節(jié) NET mRNA 和心肌 NET 總蛋白含量較Sham組降低。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，HF-sed組心臟交感神經(jīng)節(jié) NET mRNA表達(dá)量下調(diào)，同時心肌中未檢測出NET mRNA表達(dá)量，說明NET并非在心肌原位表達(dá)，而是在交感神經(jīng)節(jié)（即頸中-星狀神經(jīng)節(jié)復(fù)合體）中合成并翻譯，經(jīng)由軸漿運輸至神經(jīng)突觸前膜進(jìn)而發(fā)揮其對NE的再攝取作用[4]，提示交感神經(jīng)節(jié)NET合成減少是心衰時心肌NET蛋白表達(dá)下調(diào)的主要原因。總之，心衰時NET功能異常發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后環(huán)節(jié)。經(jīng)過 10 周有氧運動后，與 HF-sed 組比較，HF-ex組交感神經(jīng)節(jié)NET mRNA和心肌總NET表達(dá)量升高。G. MüNCH等[23]的轉(zhuǎn)基因模型研究顯示，心肌過表達(dá)NET可增強心衰大鼠心臟交感神經(jīng)NE再攝取并改善心功能。因此，有氧運動通過上調(diào)交感神經(jīng)節(jié)NET表達(dá)量進(jìn)而降低心肌間質(zhì)NE含量，繼而對心臟交感神經(jīng)過度激活產(chǎn)生抑制效應(yīng)。心衰時，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）激活并造成血管緊張素II （angiotensin，Ang II）含量增高[24]，Ang II與受體結(jié)合后通過活化NADPH氧化酶途徑誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，后者可導(dǎo)致NET肽鏈中氨基酸序列發(fā)生變異（尤其是半胱氨酸殘基），最終引起NET蛋白結(jié)構(gòu)與功能異常[25]。由于規(guī)律訓(xùn)練能夠抑制RAS、下調(diào)Ang II表達(dá)，同時提高機體抗氧化能力并減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)[26]，故推測有氧運動可能通過抑制Ang II介導(dǎo)的氧化作用而恢復(fù)受損的NET結(jié)構(gòu)與功能。此外，課題組近期研究發(fā)現(xiàn)[12]，心衰時腎上腺G蛋白耦聯(lián)受體激酶2（G protein-coupled receptor kinase-2，GRK2）/α2-腎上腺素受體（adrenergic receptor，α2-AR）信號通路異常造成NE大量分泌，最終引起心臟重塑和心功能不全，而長期有氧運動則通過部分恢復(fù)腎上腺GRK2/α 2-AR軸功能進(jìn)而抑制兒茶酚胺過度釋放。因此，本研究中血漿NE含量下降與運動誘導(dǎo)腎上腺NE分泌減少有關(guān)，而心肌間質(zhì)NE下降則主要歸因于NET表達(dá)上調(diào)?？梢?，有氧運動對交感神經(jīng)-腎上腺系統(tǒng)（NE產(chǎn)生的2條主要途徑）NE釋放量均具有抑制作用。

J. BACKS等[27]首先觀察到，心臟超負(fù)荷心衰大鼠存在NET再攝取功能異常，其原因除NET表達(dá)量下調(diào)外還與蛋白內(nèi)化現(xiàn)象有關(guān)。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，與Sham組比較，HF-sed組心肌細(xì)胞膜NET蛋白降低而胞漿NET增加，提示NET蛋白分子由細(xì)胞膜轉(zhuǎn)向細(xì)胞漿、膜表面NET減少（即內(nèi)化），這可能是心衰時交感過度興奮的另一重要機制。經(jīng)過10周運動后，與HFsed組比較，HF-ex組心肌膜NET蛋白表達(dá)量升高而胞漿NET表達(dá)量降低，提示有氧運動不僅能夠上調(diào)NET表達(dá)量且可抑制其內(nèi)化。運動抑制NET內(nèi)化的機制未明，可能與神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）以及蛋白激酶 C（protein kinase c，PKC）途徑間接關(guān)聯(lián)。NGF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的一員，通過與其受體（TrkA）結(jié)合以軸突轉(zhuǎn)運方式進(jìn)入神經(jīng)元，具有促進(jìn)中樞和外周神經(jīng)分化、生長、存活和再生等效應(yīng)[28]。研究證實[29]，各種原因?qū)е碌男乃ゾcNGF有直接關(guān)聯(lián)。M. M. KREUSSER等[30]發(fā)現(xiàn)，心衰大鼠開胸后交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)直接注射NGF后心臟NE攝取提高、心功能改善，然而NET表達(dá)無顯著變化，其原因可能與內(nèi)化的NET重新膜表達(dá)有關(guān)。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)[11]，心衰大鼠經(jīng)跑臺訓(xùn)練后左心室NGF和TrkA基因表達(dá)量均顯著上調(diào)，因此推斷有氧運動可能通過激活NGF途徑抑制 NET內(nèi)化。此外，PKC信號途徑對細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化和凋亡具有重要作用，與心血管疾病關(guān)系密切[31]。證據(jù)顯示，PKC激活使NET磷酸化，繼之造成NET內(nèi)化和NE攝取能力下降[32]，而Ang II又可激活 PKC[33]，抑制上述信號通路則使 NET 內(nèi)化減輕[34]。由于規(guī)律運動能夠下調(diào)心衰大鼠心臟Ang II[26]和 PKC[35]表達(dá)量，故推測有氧運動還可能通過抑制Ang II-PKC途徑減輕NET內(nèi)化進(jìn)而發(fā)揮心血管保護(hù)效應(yīng)。然而，上述關(guān)于運動對NET內(nèi)化作用機制的假設(shè)尚需實驗進(jìn)一步證實。

本研究在分子水平探討了運動對NET表達(dá)及內(nèi)化的影響，這一結(jié)果尚缺乏組織學(xué)證據(jù)（如免疫熒光）；本研究以心肌梗塞后心衰動物為模型，NET在其他心衰模型（高血壓、心肌病等），尤其臨床患者中是否存在相似的機制以及運動干預(yù)效果尚不得而知；由于本研究采用平行觀察實驗，故運動改善心衰大鼠交感神經(jīng)過度興奮的確切機制尚需進(jìn)一步研究。運動與心衰調(diào)控的關(guān)系極為復(fù)雜，其具體分子網(wǎng)絡(luò)信號途徑目前尚未理清，對這一領(lǐng)域深入探索有助于為臨床患者制定個性化運動處方提供理論與實踐依據(jù)。建議今后研究采用轉(zhuǎn)基因、基因沉默等分子技術(shù)深入探討運動對交感神經(jīng)功能影響的確切機制。目前，國外已研制出檢測體內(nèi)NET水平的無創(chuàng)成像技術(shù)[36]，下一步應(yīng)針對臨床患者探索運動對NET的作用規(guī)律，以進(jìn)一步優(yōu)化心衰患者運動康復(fù)方案。

4 結(jié) 論

心衰發(fā)生時，心臟交感神經(jīng)節(jié)和心肌NET表達(dá)下調(diào)，同時心肌NET發(fā)生內(nèi)化，NE產(chǎn)生增多，交感神經(jīng)過度興奮并誘導(dǎo)心臟重塑（心臟病理性肥大、心肌纖維化），最終引發(fā)心功能下降；長期有氧運動通過上調(diào)NET表達(dá)量并抑制其內(nèi)化進(jìn)而改善心衰大鼠交感神經(jīng)過度興奮狀態(tài)，心臟重塑和心衰進(jìn)程得以延緩（心臟生理肥大同時纖維化減輕），心功能隨之增強。