羅 軍， 耿克明， 張赟輝， 汪 宏

(安徽省黃山市人民醫(yī)院腎內(nèi)科， 安徽 黃山 245000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是現(xiàn)階段危害人類身心健康的常見(jiàn)病變，患病率僅次于心腦血管疾病和惡性腫瘤，文獻(xiàn)報(bào)道全球患病率已達(dá)14.3%，我國(guó)年齡>18歲的人群患病率約10.8%，且近年來(lái)正逐漸升高[1]。CKD按病因不同可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，其中原發(fā)性病變主要為原發(fā)性腎小球腎炎，包括IgA腎病、局灶性節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomeruloscleroisis，F(xiàn)SGS)以及膜性腎病等，患者主要表現(xiàn)為水腫、血尿或蛋白尿等癥狀，隨病程進(jìn)展可致腎功能衰竭(chronic renal failure，CRF)并引起貧血、感染或心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)等并發(fā)癥[2,3]。既往研究認(rèn)為由于腎功能損害，CKD患者常合并脂質(zhì)代謝和凝血功能異常，檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)不僅有利于評(píng)估病情嚴(yán)重程度，對(duì)預(yù)測(cè)CVD也可能具有一定參考價(jià)值，但在原發(fā)性CKD患者中應(yīng)用的報(bào)道尚較為少見(jiàn)[4]。本研究主要分析原發(fā)性CKD患者脂質(zhì)代謝和凝血功能變化情況及其與病情嚴(yán)重程度和CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，為CKD診治水平進(jìn)步和改善患者預(yù)后提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2020年1月至2022年4月我院接受的CKD患者120例為樣本進(jìn)行橫斷面研究，男性64例，女性56例，年齡23～88歲，平均(60.25±15.09)歲，患者體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為17.2～29.0kg/m2，平均(23.24±2.71)kg/m2，初次或者既往病理診斷為IgA腎病53例(44.17%)、非IgA系膜增生腎小球腎炎(non-IgA mesangial proliferative glomerulonephritis，non-IgA MsPGN)21例(17.50%)、膜性腎病38例(31.67%)以及FSGS 8例，CKD分期分別為1期16例(13.33%)、2期24例(20.00%)、3期24例(20.00%)、4期20例(16.67%)以及5期36例(30.00%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性腎小球腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者有腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)降低、血尿或蛋白尿等癥狀體征，且B超引導(dǎo)病理活檢顯示存在腎組織病理改變和免疫復(fù)合物沉積[5]。②CKD分期為1～5期[1]；③年齡≥18歲；④此前1個(gè)月內(nèi)未接收降血脂或抗凝等治療；⑤患者知曉本研究?jī)?nèi)容并自愿簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高血壓、糖尿病或系統(tǒng)性紅斑狼瘡等病變所致繼發(fā)性CKD；②合并藥物、手術(shù)或創(chuàng)傷等等其它引起腎損傷的因素；③腎移植患者；④合并感染、惡性腫瘤或肝臟病變；⑤合并心血管疾病史；⑥合并其它影響脂質(zhì)代謝或凝血功能的病變；⑦正接受透析治療者；⑧妊娠期或哺乳期患者。本研究?jī)?nèi)容已經(jīng)黃山市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料采集：患者入院后詳細(xì)采集性別、年齡和既往病史等基本資料，完善相關(guān)檢查，測(cè)量身高、體重和收縮壓(systolic blood pressure，SBP)和舒張壓(diastolic，blood pressure，DBP)等一般資料；GFR、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和血肌酐(serum creatinine，Scr)等腎功能指標(biāo)；總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1，apoA1)及apoB等血脂代謝指標(biāo)；纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、D二聚體(D-dimer，D-D)、活化部分凝血酶原時(shí)間(activited partial thomboplastin time，APTT)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP)、凝血酶凝結(jié)時(shí)間(thrombin time，TT)、凝血酶原時(shí)間(prothombin time，PT)及國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值(international normalized ratio，INR)等凝血功能指標(biāo)。

1.2.2數(shù)據(jù)分析：根據(jù)《2019年ACC/AHA心血管疾病一級(jí)預(yù)防指南》[6]診斷CVD，具體包括冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)、左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVM)和慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)。比較不同分期CKD患者脂質(zhì)代謝和凝血功能，并分析各項(xiàng)指標(biāo)與CKD患者腎功能的關(guān)系，然后按照是否合并CVD將患者分為CVD組和對(duì)照組，比較兩組各項(xiàng)指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1CVD組和對(duì)照組臨床資料比較：120例CKD患者中合并CVD者34例(28.33%)，CVD組CKD分期5期患者占比、BUN、Scr、TC、LDL-C以及FIB均高于對(duì)照組，HDL-C低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 CVD組和對(duì)照組臨床資料比較

2.2CKD患者脂質(zhì)代謝和凝血功能與CKD分期的相關(guān)性分析：CKD分期與脂質(zhì)代謝指標(biāo)HDL-C、apoA1和apoB呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)，與凝血功能指標(biāo)PT、FIB、D-D和INR均呈正相關(guān)性(P<0.05)，見(jiàn)表2，圖1。

圖1 CKD患者脂質(zhì)代謝和凝血功能與CKD分期相關(guān)性散點(diǎn)圖

表2 CKD患者脂質(zhì)代謝和凝血功能與CKD分期的相關(guān)性分析

2.3CKD合并CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的二元Logistic回歸分析：以CKD患者是否合并CVD為因變量(合并CVD=1、未合并CVD=0)，以兩組臨床資料中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示TC、HDL-C和FIB與CKD患者并發(fā)CVD存在密切聯(lián)系(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 CKD合并CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的二元Logistic回歸分析

2.4CKD合并CVD的Logistic預(yù)測(cè)模型建立及校準(zhǔn)：經(jīng)二元Logistic回歸分析，CKD患者并發(fā)CVD的預(yù)測(cè)模型方程為logit(P)=-2.864+0.571×(TC)-2.748×(HDL-C)+0.620×(FIB)，且Hosmer-Lemeshow擬合度檢驗(yàn)顯示該模型期望值與實(shí)際觀測(cè)值相比差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.965，P=0.540)，見(jiàn)圖2。

圖2 Logistic回歸模型Hosmer-Lemeshow擬合度校準(zhǔn)曲線

2.5Logistics回歸模型對(duì)CKD合并CVD的預(yù)測(cè)價(jià)值分析：ROC曲線分析結(jié)果顯示，以脂質(zhì)代謝和凝血功能指標(biāo)為基礎(chǔ)構(gòu)建的Logistic回歸模型預(yù)測(cè)CKD患者并發(fā)CVD臨床價(jià)值，結(jié)果顯示以>0.221為cutoff值時(shí)AUC為0.807(95%CI:0.725～0.873)，敏感度和特異度分別為82.35%和69.77%，具有良好臨床價(jià)值，見(jiàn)圖3。

圖3 Logistic回歸模型預(yù)測(cè)CKD患者并發(fā)CVD的ROC曲線

3 討 論

CKD是CVD常見(jiàn)高危因素，既往研究認(rèn)為CKD患者CVD發(fā)生率約為同齡普通人群的5～8倍，同時(shí)導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高10～30倍，在全部CKD病死患者中占比可達(dá)44%～51%，可見(jiàn)CVD是導(dǎo)致CKD患者死亡的首要因素。積極控制CVD有利于緩解CKD病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后，故在早期就需要積極采取有效措施進(jìn)行預(yù)防和治療，但目前仍缺乏具有良好準(zhǔn)確率和可重復(fù)性的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

脂質(zhì)代謝與CKD病情進(jìn)展存在密切聯(lián)系，既往研究認(rèn)為脂肪酸和膽固醇攝取、合成以及氧化等各個(gè)環(huán)節(jié)代謝異常均可導(dǎo)致腎臟內(nèi)脂質(zhì)沉積，激活炎癥通路，引起腎組織氧化損傷和纖維化[7]。原發(fā)性CKD又可引起脂質(zhì)代謝紊亂，其機(jī)制涉及脂質(zhì)攝入減少、丟失過(guò)多和和代謝失衡等多個(gè)環(huán)節(jié)，早期主要與羥甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy -3-methyl-glutaryl-coenzyme A，HMGCoA)還原酶和?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶2(Acyl-Coenzyme A Cholesterol Acyltransferase，ACAT2)表達(dá)增加，同時(shí)LDL和HDL受體減少，導(dǎo)致TC和TG清除受阻有關(guān)[8]。因此CKD患者常合并脂質(zhì)代謝異常，倪小秋等[9]報(bào)道顯示合并血脂異常的老年CKD 1～2期患者腎微血管病變和腎小管損傷程度明顯增加，且蛋白尿癥狀更為嚴(yán)重。本研究中原發(fā)性CKD患者分期與脂質(zhì)代謝指標(biāo)HDL-C、apoA1和apoB呈負(fù)相關(guān)性，表明脂質(zhì)代謝異常與CKD病情嚴(yán)重程度存在密切聯(lián)系。既往研究表明HDL-C是將膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行清除的重要載體，而apoA1為HDL-C主要蛋白成分，因此apoA1表達(dá)減少可抑制HDL-C功能并導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常發(fā)生[10]。由于脂質(zhì)代謝異常又是CVD發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，因此監(jiān)測(cè)血脂水平可為預(yù)測(cè)CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

凝血功能紊亂是CKD常見(jiàn)并發(fā)癥，本研究結(jié)果顯示CKD分期與凝血功能指標(biāo)PT、FIB、D-D和INR均呈明顯正相關(guān)性，表明隨著病情進(jìn)展，CKD患者血管內(nèi)皮損傷加重且血小板異?；罨瑢?dǎo)致凝血纖溶系統(tǒng)平衡破壞和血液高凝狀態(tài)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而可能引起CVD等并發(fā)癥，與謝暉等[11]報(bào)道結(jié)果大致相近。既往研究表明FIB是在肝細(xì)胞中合成的纖維蛋白前體，可在凝血的最后階段活化并促使血液凝固，其表達(dá)水平升高是血液高凝狀態(tài)的重要標(biāo)志，并可作為預(yù)測(cè)心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[12]。蘇文等[13]報(bào)道顯示纖維蛋白原≥3.45 g/L的急性心肌梗死患者累計(jì)心源性死亡率明顯升高，且校正其它危險(xiǎn)因素后仍可獨(dú)立預(yù)測(cè)心源性死亡(HR=1.23，95%CI:1.04～1.46)。為進(jìn)一步明確原發(fā)性CKD患者脂質(zhì)代謝和凝血功能指標(biāo)與CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，本研究采用二元Logistic回歸分析顯示，TC、HDL-C和FIB是與CVD密切相關(guān)的指標(biāo)，納入這3項(xiàng)指標(biāo)建立的回歸模型方程為logit(P)=-2.864+0.571×(TC)-2.748×(HDL-C)+0.620×(FIB)，用于預(yù)測(cè)CKD患者并發(fā)CVD的AUC為0.807(95%CI:0.725～0.873)，敏感度為82.35%，特異度為69.77%，且擬合度分析顯示該模型期望值與實(shí)際觀測(cè)值相比差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明該模型具有良好準(zhǔn)確率和可靠性，可為預(yù)防原發(fā)性CKD患者并發(fā)CVD提供參考信息，因此CKD患者入院時(shí)，可通過(guò)測(cè)量TC、HDL-C和FIB等指標(biāo)，并帶入Logistic回歸模型計(jì)算logit(P)數(shù)值，然后與cutoff值比較并判斷CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但CKD患者并發(fā)CVD的危險(xiǎn)因素并非僅有脂質(zhì)代謝和凝血功能異常，其它還可能包括神經(jīng)內(nèi)分泌、炎癥損傷、氧化應(yīng)激或尿毒癥等，因此后續(xù)研究還需要擴(kuò)大樣本容量，納入更多指標(biāo)進(jìn)行分析，從而建立更為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)模型，促進(jìn)CKD治療水平進(jìn)一步發(fā)展。

綜上所述，原發(fā)性CKD患者脂質(zhì)代謝和凝血功能存在明顯異常，且與CKD分期存在明顯相關(guān)性，采用TC、HDL-C和FIB等指標(biāo)建立Logistic回歸模型預(yù)測(cè)CKD患者CVD并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有良好參考價(jià)值。