周 瑋, 鄧毅凡, 張 晶

(1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001;2. 揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/江蘇省蘇北人民醫(yī)院 心內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，研究[1]證明，高尿酸與冠心病、高血壓等心血管疾病存在一定的關(guān)系。前瞻性研究[2]發(fā)現(xiàn)，在痛風(fēng)合并冠心病患者中，尿酸水平每增高1 mg/dL, 其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加9%[3]。目前，有關(guān)痛風(fēng)合并冠心病患者降尿酸治療后內(nèi)皮功能改善以及預(yù)后變化的研究較少。本研究基于內(nèi)皮微粒(EMPs)檢測(cè)技術(shù)評(píng)估降尿酸治療對(duì)痛風(fēng)合并冠心病患者內(nèi)皮功能及主要不良心血管事件(MACE)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取江蘇省蘇北人民醫(yī)院和揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院2018年1月—2021年6月門診及住院診治的痛風(fēng)合并冠心病患者137例，均存在高尿酸血癥; 降尿酸治療3個(gè)月后，根據(jù)患者復(fù)查結(jié)果(男性尿酸水平<420 μmol/L, 女性尿酸水平<360 μmol/L, 絕經(jīng)者參考男性標(biāo)準(zhǔn))分為達(dá)標(biāo)組70例和非達(dá)標(biāo)組67例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡18～80歲者; ② 冠狀動(dòng)脈造影提示冠狀動(dòng)脈任意一支狹窄程度處于50%～70%且無(wú)支架植入術(shù)指征者; ③ 患者均符合痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4], 入組時(shí)尿酸水平符合高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 正在接受透析治療者; ② 近1年內(nèi)有冠狀動(dòng)脈支架植入史者; ③ 合并重度心肺功能不全、惡性心律失常、嚴(yán)重肝腎功能不全、腫瘤等患者; ④ 存在抑郁、精神障礙者; ⑤對(duì)治療藥物過(guò)敏者。

1.2 方法

2組患者均按照冠心病二級(jí)預(yù)防用藥指南(拜阿司匹林0.1 g, 1次/d; 瑞舒伐他汀10.0 mg或阿托伐他汀20.0 mg或匹伐他汀2.0 mg, 每晚1次)進(jìn)行治療，同時(shí)口服非布司他(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130081)進(jìn)行降尿酸治療, 40.0 mg/片, 1次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

抽取患者空腹外周血，定義EMPs為<1 μm且表達(dá)CD31而不表達(dá)CD41的顆粒，采用Navios多參數(shù)流式細(xì)胞儀檢測(cè)EMPs含量，以1 μm微球設(shè)門，選擇<1 μm群體進(jìn)行分析, CD31+CD41-細(xì)胞比率即為EMPs, 計(jì)算其百分比。

采用Gensini評(píng)分判定冠狀動(dòng)脈病變程度，將病變血管狹窄程度評(píng)分與其對(duì)應(yīng)賦值相乘后的結(jié)果定義為該病變節(jié)段評(píng)分，所有冠狀動(dòng)脈分支評(píng)分之和即為該患者的Gensini積分。病變血管狹窄程度評(píng)分: 狹窄程度<25%為1.0分, 25%～<50%為2.0分, 50%～70%為4.0分。病變節(jié)段對(duì)應(yīng)賦值: 左主干對(duì)應(yīng)賦值5.0分，左前降支或回旋支近端對(duì)應(yīng)賦值2.5分，左前降支中段對(duì)應(yīng)賦值1.5分，左前降支遠(yuǎn)端對(duì)應(yīng)賦值1.0分，左回旋支中遠(yuǎn)段對(duì)應(yīng)賦值1.0分，右冠狀動(dòng)脈對(duì)應(yīng)賦值1.0分，其他小分支對(duì)應(yīng)賦值0.5分。

患者治療1年內(nèi)，每個(gè)月通過(guò)電話、門診、再入院等方法對(duì)其進(jìn)行隨訪，記錄有效合并用藥和MACE情況。服藥時(shí)間與隨訪時(shí)間的比值大于0.8為有效服藥; MACE主要包括心絞痛加重、發(fā)生急性心肌梗死、病變加重行介入治療、急性心力衰竭等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈Gensini評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組患者治療前后EMPs及尿酸水平比較

2組患者治療前的尿酸、EMPs水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組患者尿酸、EMPs水平均低于治療前，且達(dá)標(biāo)組尿酸、EMPs水平低于未達(dá)標(biāo)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后尿酸水平及EMPs含量比較

2.3 2組患者隨訪期間用藥情況比較

隨訪期間, 2組患者阿司匹林、他汀類藥物等冠心病二級(jí)預(yù)防用藥比率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 2組患者β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)等藥物服用情況相似，見(jiàn)表3。

表3 2組患者隨訪期間用藥情況比較[n(%)]

2.4 2組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較

在降尿酸治療1年內(nèi)，達(dá)標(biāo)組患者M(jìn)ACE發(fā)生率為15.71%, 低于非達(dá)標(biāo)組的31.34%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表4。

表4 2組患者降尿酸治療1年內(nèi)MACE發(fā)生情況比較[n(%)]

2.5 尿酸降低水平與EMPs降低水平的關(guān)系

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示, EMPs降低水平與尿酸降低水平呈正相關(guān)(r=0.374,P<0.05), 見(jiàn)圖1。

3 討 論

尿酸作為嘌呤代謝的終產(chǎn)物，通過(guò)食物攝入和腎臟的排泄維持動(dòng)態(tài)平衡。研究統(tǒng)計(jì)[5]顯示，中國(guó)高尿酸血癥人群已達(dá)到了1.7億。研究[6]發(fā)現(xiàn)，尿酸水平與冠心病的發(fā)生存在一定的相關(guān)性，長(zhǎng)期的高尿酸狀態(tài)對(duì)冠心病再灌注治療預(yù)后也有影響。因此，進(jìn)一步明確血尿酸水平的改變對(duì)于指導(dǎo)痛風(fēng)合并冠心病患者的治療及預(yù)后尤為重要。

尿酸的代謝主要集中在肝臟和腎臟，內(nèi)源性和外源性的嘌呤單核苷酸在肝臟中逐步氧化分解為尿酸，通過(guò)腎臟排泄[7]。高尿酸狀態(tài)能夠通過(guò)炎癥反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙、內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈功能的損傷[8]。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果[9]顯示，尿酸與血管緊張素Ⅱ不僅能單獨(dú)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和白細(xì)胞介素-18(IL-18)的分泌，而且高水平尿酸還可觸發(fā)NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)等炎性小體的激活，加重血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)的分泌。高尿酸通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激以及糖萼蛋白的凋亡、損傷內(nèi)皮細(xì)胞舒縮以及屏障功能、參與內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)化的介導(dǎo)等途徑損傷內(nèi)皮功能[10]。研究[11]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)尿酸處于高水平狀態(tài)時(shí)，能通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制來(lái)抑制果糖的分解，而果糖作為體內(nèi)少數(shù)能產(chǎn)生尿酸的碳水化合物，其高水平則會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生脂肪代謝異常、胰島素抵抗等代謝綜合征，增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

EMPs是內(nèi)皮細(xì)胞在受損后釋放的囊泡，其內(nèi)徑多在100～1 000 nm。EMPs通過(guò)抑制舒張血管物質(zhì)、調(diào)整血管張力、影響通透性、血管新生、血管重塑和凝血因子聯(lián)級(jí)反應(yīng)來(lái)影響內(nèi)皮功能[12]。阿地里江·肉孜等[13]研究發(fā)現(xiàn), EMPs可能參與了急性冠狀動(dòng)脈血栓事件，同時(shí)外周靜脈血漿中EMPs水平可作為預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈血栓發(fā)生的新的生物標(biāo)志物。EMPs的上述特性使其成為了新的內(nèi)皮功能衡量指標(biāo)。本研究采用流式細(xì)胞儀測(cè)量EMPs水平，該方法允許根據(jù)大小和表面特異性標(biāo)記物對(duì)顆粒進(jìn)行定量，以此更加精確地計(jì)算微粒，避免其他微粒對(duì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的影響[14]。目前，流式細(xì)胞術(shù)已被認(rèn)為是量化EMPs亞群的“金標(biāo)準(zhǔn)”，并在多項(xiàng)臨床研究中使用。

非布司他是一種尿酸生成抑制劑，對(duì)不同類型的黃嘌呤酶氧化酶均有良好的抑制作用，該藥物通過(guò)肝腎途徑代謝，輕中度肝腎損傷患者可以使用，同時(shí)避免了HLAB*5801基因陽(yáng)性者對(duì)于別嘌呤醇的抵抗作用，因此在指南中被推薦為首選用藥[15]。在降尿酸的治療中，飲食生活習(xí)慣的改變也具有不可忽視的作用，高嘌呤飲食(如動(dòng)物內(nèi)臟、魚(yú)肉、豆制品)以及酒精的過(guò)度攝入均會(huì)增大尿酸的轉(zhuǎn)化，降低其代謝率，繼而影響藥物療效[16]。此外，一些藥物同樣有影響尿酸代謝的作用，冠心病二級(jí)預(yù)防用藥中的阿司匹林則可能誘導(dǎo)老年人尿酸水平的升高[17]，而常用的利尿劑也可能影響尿酸代謝[18]。本研究中尿酸達(dá)標(biāo)與非達(dá)標(biāo)患者隨訪期間合并用藥情況無(wú)顯著差異，但仍需注意藥物所致尿酸治療不達(dá)標(biāo)的可能性，并及時(shí)調(diào)整用藥。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)非布司他標(biāo)準(zhǔn)治療且尿酸達(dá)標(biāo)后，痛風(fēng)合并冠心病患者內(nèi)皮功能顯著改善, 1年內(nèi)MACE發(fā)生率顯著降低(患者均常規(guī)采用冠心病二級(jí)預(yù)防用藥)，且患者尿酸降低水平與EMPs降低水平呈正相關(guān)。

綜上所述，針對(duì)痛風(fēng)合并冠心病的患者，符合適應(yīng)證者應(yīng)積極干預(yù)并動(dòng)態(tài)檢測(cè)尿酸水平變化，對(duì)于降尿酸不理想的患者，則需進(jìn)一步調(diào)整治療方案，并有效改善冠心病患者預(yù)后。