劉榮志, 林子祥, 陳海晉, 邱小燕, 何建軍, 萬(wàn) 宇, 文聲昕, 陳少源

(華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 廣東 深圳, 518000)

射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)是臨床中較為嚴(yán)重的心臟疾病，其主要發(fā)病機(jī)制為心臟出現(xiàn)收縮、舒張等功能性障礙，造成動(dòng)脈輸送血液功能衰退，且多數(shù)患者預(yù)后較差[1-2]。達(dá)格列凈對(duì)腎臟近曲小管葡萄糖的重吸收具有選擇性抑制作用，對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、胰島素抵抗等均具有抑制效能，并能降低心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[3-4], 是近年來首個(gè)被證實(shí)可降低心力衰竭患者病死率的藥物[5]。趨化因子是一類參與免疫調(diào)節(jié)及免疫病理反應(yīng)的多肽分子, CXC趨化因子配體16(CXCL16)是其亞家族成員之一，可直接作用于心肌細(xì)胞，影響心肌結(jié)構(gòu)和功能[6]。基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)又稱為CXCL-12, 在心肌細(xì)胞損傷及凋零的炎癥反應(yīng)中具有重要作用[7]。親環(huán)素A(CypA)是動(dòng)脈粥樣硬化中主要的活性氧(ROS)誘導(dǎo)因子，其在缺氧/復(fù)氧條件下可抑制H9c2心肌細(xì)胞的凋亡。本研究探討達(dá)格列凈對(duì)HFrEF患者CXCL16、SDF-1、CypA水平的影響及其與心臟重塑指標(biāo)的相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月—2022年5月在本院接受治療的156例HFrEF患者為研究對(duì)象，按照干預(yù)治療方案的不同分為干預(yù)組和對(duì)照組，每組78例。干預(yù)組男43例，女35例; 年齡58～75歲，平均(64.27±5.05)歲; 病程1～4年，平均(3.02±0.55)年; 紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)47例，Ⅳ級(jí)31例。對(duì)照組男46例，女32例; 年齡57～76歲，平均(63.92±5.87)歲; 病程1～5年，平均(3.35±0.67)年; NYHA心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)44例, Ⅳ級(jí)34例。2組患者性別、年齡、平均病程、NYHA心功能分級(jí)等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 患者就診時(shí)的臨床癥狀及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果均符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[8]中心力衰竭相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn); ② 患者年齡未超過80歲; ③ 患者入院時(shí)NYHA心功能分級(jí)為Ⅲ、Ⅳ級(jí); ④ 患者臨床資料完整且臨床依從性較好; ⑤ 患者經(jīng)心臟彩超檢測(cè)顯示左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 對(duì)本研究應(yīng)用藥物過敏者; ② 患者處于妊娠期內(nèi); ③ 合并心源性休克、血容量不足低血壓等禁忌證者; ④ 心包疾病者; ⑤ 合并嚴(yán)重腦出血、腦梗死等患者; ⑥合并嚴(yán)重病毒或細(xì)菌感染者; ⑦ 血肌酐>221 μmol/L(2.5 mg/dL)或估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)。

1.2 方法

對(duì)照組采用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化藥物干預(yù)治療，包括口服螺內(nèi)酯片(海南海神同洲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H46020690)1片/次, 1次/d; 口服倍他樂克片(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150044)1片/次, 1次/d; 口服培哚普利叔丁胺片(天津施維雅制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20034503)1片/次, 1次/d; 口服托拉塞米片(南京正科醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052493)1片/次, 1次/d。干預(yù)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服達(dá)格列凈片(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040)1片/次, 1次/d。2組均連續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

① 比較2組臨床療效，分為顯效、有效、無效。顯效: 心功能提升≥2級(jí)，心率、體力活動(dòng)正常，臨床癥狀消失或明顯減輕; 有效: 心功能提升1級(jí)，心率改善，體力活動(dòng)輕度受限，臨床癥狀緩解; 無效: 未達(dá)到顯效與有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。② 比較2組治療前后CXCL16、SDF-1、CypA水平, SDF-1水平采用雙色免疫熒光標(biāo)記流式細(xì)胞儀檢測(cè), CXCL16、CypA水平采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)。③ 分析CXCL16、SDF-1、CypA水平變化與臨床療效的相關(guān)性。④ 比較2組治療前后N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。⑤ 比較2組治療前后心室重塑指標(biāo)[左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESd)、LVEF]水平，應(yīng)用彩色多普勒心動(dòng)圖儀進(jìn)行測(cè)量。⑥ 分析CXCL16、SDF-1、CypA與心室重塑指標(biāo)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析HFrEF患者CXCL16、SDF-1、CypA水平與心室重塑指標(biāo)的相關(guān)性，采用Spearman相關(guān)系數(shù)分析CXCL16、SDF-1、CypA水平變化與臨床療效的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較

干預(yù)組總有效率為89.74%, 高于對(duì)照組的73.08%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

2.2 2組治療前后CXCL16、SDF-1、CypA水平比較

2組治療前CXCL16、SDF-1、CypA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組治療后CXCL16、CypA水平較治療前降低，SDF-1水平較治療前升高，且干預(yù)組治療后CXCL16、CypA水平低于對(duì)照組, SDF-1水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后CXCL16、SDF-1、CypA水平比較

2.3 CXCL16、SDF-1、CypA水平與臨床療效的相關(guān)性

Spearman相關(guān)系數(shù)分析顯示, CXCL16、CypA水平與臨床療效呈顯著正相關(guān)(P<0.05), SDF-1水平與臨床療效呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05), 見表3、圖1。

表3 CXCL16、SDF-1、CypA水平與臨床療效的相關(guān)性

2.4 2組治療前后NT-proBNP、hs-CRP、cTnI、TNF-α水平比較

2組治療前NT-proBNP、hs-CRP、cTnI、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組治療后上述指標(biāo)水平較治療前降低，且干預(yù)組治療后各指標(biāo)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后NT-proBNP、hs-CRP、cTnI、TNF-α水平比較

2.5 2組治療前后心室重塑指標(biāo)比較

2組治療前LVEF、LVEDd、LVESd比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組治療后LVEDd、LVESd均較治療前降低, LVEF較治療前升高，且干預(yù)組治療后LVEDd低于對(duì)照組, LVEF高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后心室重塑指標(biāo)比較

2.6 CXCL16、SDF-1、CypA與心室重塑指標(biāo)的相關(guān)性

Pearson相關(guān)系數(shù)分析顯示, CXCL16、SDF-1、CypA均與LVEF、LVEDd具有顯著相關(guān)性(P<0.05)。見圖2。

3 討 論

臨床研究[9]顯示, HFrEF患者發(fā)病機(jī)制具有多樣性，除了患者自身存在的心血管疾病外，各種感染疾病、心動(dòng)過速、心律失常等都是造成HFrEF發(fā)病的重要因素。達(dá)格列凈既往被用于糖尿病患者的治療，主要是因?yàn)樵撍幬锬芸刂平?jīng)腎過濾后的葡萄糖重吸收來促進(jìn)血糖指標(biāo)達(dá)到正常水平[10]。NT-proBNP是一類在臨床用于評(píng)估HFrEF患者治療效果、危險(xiǎn)度分級(jí)的重要因子[11]; hs-CRP作為一類炎性因子，可有效反映HFrEF患者病情嚴(yán)重程度，其水平異常高表達(dá)與心力衰竭患者的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[12-13]; cTnI是心肌細(xì)胞中特有的一類抗原，能夠反映機(jī)體心肌受損情況; TNF-α是反映機(jī)體炎性狀態(tài)的重要指標(biāo), TNF-α可誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的過度合成并減緩其分解速度，進(jìn)而促進(jìn)肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白的過度堆積，而這也是造成心肌肥厚的重要機(jī)制; 此外, TNF-α還可以通過核轉(zhuǎn)錄因子途徑促進(jìn)心肌組織金屬蛋白酶的快速合成來加劇心肌重構(gòu)，最終導(dǎo)致機(jī)體心功能減退[14]。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用達(dá)格列凈藥物干預(yù)治療的患者的NT-proBNP、hs-CRP、cTnI、TNF-α水平較對(duì)照組患者改善更為顯著，提示患者應(yīng)用達(dá)格列凈后，其心臟功能得到有效改善，與楊攀等[15]研究結(jié)果基本一致。

CXCL16是新近發(fā)現(xiàn)的CXC家族成員之一，研究[16]發(fā)現(xiàn)CXCL16在穩(wěn)定性心絞痛患者中呈異常表達(dá)，同時(shí)急性心肌梗死患者CXCL16水平較正常人群明顯升高，導(dǎo)致患者發(fā)生心血管不良事件的概率大大增加。SDF-1是一類可以促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞聚集并提高其遷移、分化活性的趨化因子，對(duì)血管的愈合、再生具有促進(jìn)作用[17]。目前研究[18]認(rèn)為血小板在急性心肌梗死的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，圍繞抗血小板展開相應(yīng)的治療是防控急性心肌梗死復(fù)發(fā)的首選靶點(diǎn)。CypA在多種炎性疾病中均呈異常表達(dá)，既往研究[19]顯示該因子對(duì)血管具有刺激作用，可提高平滑肌增殖活性，促使內(nèi)皮細(xì)胞黏附，加速炎性細(xì)胞趨化，抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而參與心血管重構(gòu)，提示CypA異常表達(dá)是介導(dǎo)心力衰竭發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用達(dá)格列凈干預(yù)治療的患者的CXCL16、SDF-1、CypA改善更顯著，分析原因可能是該藥物活性更高，且藥物中的葡萄糖苷結(jié)構(gòu)對(duì)增加其穩(wěn)定性具有重要效用，對(duì)粥樣硬化斑塊的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)進(jìn)程具有一定的減緩效果，進(jìn)而減輕了心肌的氧化應(yīng)激反應(yīng)[20]。本研究發(fā)現(xiàn)干預(yù)組患者心室重塑指標(biāo)顯著改善，也進(jìn)一步證實(shí)了達(dá)格列凈對(duì)促進(jìn)心室重塑的積極作用。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn), CXCL16、SDF-1、CypA與LVEF、LVEDd均有顯著相關(guān)性，提示上述3項(xiàng)指標(biāo)可對(duì)HFrEF患者心室重塑及左心室功能等進(jìn)行評(píng)估，為后續(xù)臨床制訂針對(duì)性的診療方案提供依據(jù)。

綜上所述，達(dá)格列凈治療HFrEF患者的療效較好，可改善CXCL16、SDF-1、CypA及心室重塑指標(biāo)的水平，對(duì)提高患者生存質(zhì)量具有積極的作用。