劉健偉，甄勇，宋炳偉，程矯，耿平，胡建兵

高分級動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）患者，發(fā)病突然，早期顱內(nèi)壓高、意識障礙深，容易出現(xiàn)嘔吐、誤吸；另外，術(shù)后存在機械通氣、吞咽障礙、胃食管反流、意識恢復(fù)慢、長期臥床等因素，導(dǎo)致肺部感染率高且病情嚴重，延長住院時間，增加病死率，嚴重影響患者預(yù)后[1-2]。應(yīng)用抗菌藥物是控制肺部感染的主要方法，然而隨著抗菌藥物的濫用，病原菌種類在不斷增多，且耐藥性在增強，甚至出現(xiàn)了多重耐藥菌，導(dǎo)致治療變得更復(fù)雜困難[3-4]。合理、有效選用抗生素變得越來越重要，但其前提條件是要充分了解肺炎病原學(xué)分布情況和耐藥性特點。關(guān)于卒中相關(guān)性肺炎（stroke associated pneumonia，SAP）的研究有很多，但大多數(shù)是針對缺血性和腦內(nèi)出血性卒中，關(guān)于蛛網(wǎng)膜下腔出血，特別是高分級aSAH報道較少[5]。由于不同類型卒中的病理基礎(chǔ)、腦組織損傷程度、肺部感染狀況不同[6]，高分級aSAH術(shù)后肺炎可能有其自身特點。因此，本研究通過回顧性研究的方法，分析高分級aSAH患者術(shù)后肺炎的病原學(xué)特點和耐藥性，旨在為臨床醫(yī)師合理、有效選用抗菌藥物提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2013年10月—2020年12月在江蘇省蘇北人民醫(yī)院神經(jīng)外科治療的Hunt-Hess Ⅳ～Ⅴ級aSAH患者的臨床資料。

納入標準：①年齡＞18歲；②發(fā)病后72 h內(nèi)入院行全麻手術(shù)治療；③術(shù)前Hunt-Hess分級為Ⅳ～Ⅴ級的aSAH患者。

排除標準：①重要器官功能衰竭者；②入院時已有肺部感染者；③既往有肺部疾病、腦卒中病史者；④合并顱腦外傷、煙霧病、血管畸形者；⑤術(shù)后2周內(nèi)死亡或家屬放棄治療者；⑥未行痰液細菌學(xué)培養(yǎng)者。

1.2 方法 對入組患者的臨床資料進行回顧性分析，收集相關(guān)的臨床資料，包括性別、年齡、既往史、Hunt-Hess分級、手術(shù)方式及時間、住院時間、氣管插管和氣管切開時間、實驗室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、病原學(xué)及藥敏試驗結(jié)果等。

術(shù)后每日對aSAH患者臨床感染癥狀進行監(jiān)測，包括體溫、實驗室檢查、呼吸道癥狀和體征，若同時有≥2個感染癥狀及時進行胸部影像學(xué)檢查。如果符合肺部感染的診斷標準（具體參照SAP的診斷標準），及時留取深部痰液進行病原學(xué)檢查和藥敏試驗。

1.3 診斷標準 肺部感染的診斷標準參照SAP的診斷標準[7-9]：①無其他明確原因出現(xiàn)體溫≥38 ℃。②外周血白細胞計數(shù)≥12×109/L或≤4×109/L。③年齡≥70歲，無其他明確原因出現(xiàn)意識狀態(tài)改變。④同時合并2個以上的下列癥狀：新出現(xiàn)的咳嗽、咳痰、呼吸困難或原有呼吸道疾病癥狀加重；肺部聽診發(fā)現(xiàn)啰音、爆裂音或支氣管呼吸音；氣體交換障礙，需氧量增加；胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)或進展性肺部浸潤性病變、實變或空洞形成。⑤排除某些與肺炎臨床表現(xiàn)相近的疾病，如肺結(jié)核、肺部腫瘤、非感染性肺間質(zhì)病、肺水腫、肺不張、肺栓塞等。

1.4 標本采集 清晨口腔護理后取患者用力咳出的深部痰液作為標本送檢，氣管切開或氣管插管患者用無菌吸痰管吸取深部痰液作為標本送檢。標本采集后及時送檢，采用微生物全自動鑒定系統(tǒng)對病原菌進行分型鑒定。

1.5 抗生素應(yīng)用 采用經(jīng)驗性治療和目標性治療有機結(jié)合的原則。明確肺部感染后，在應(yīng)用抗生素前先采集痰液標本送檢，進行痰培養(yǎng)和抗菌藥物敏感試驗，之后經(jīng)驗性應(yīng)用抗生素，若痰培養(yǎng)結(jié)果對經(jīng)驗性應(yīng)用的抗生素敏感則繼續(xù)應(yīng)用，若耐藥或患者病情無明顯改善則根據(jù)抗菌藥物敏感試驗結(jié)果予以調(diào)整。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用細菌耐藥監(jiān)測軟件WHONE 5.4進行數(shù)據(jù)結(jié)果的統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用例數(shù)和百分率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入患者183例，其中男性68例（37.2%），女性115例（62.8%）；年齡29～85歲，平均（60.3±10.3）歲。Hunt-Hess Ⅳ級120例（65.6%），Hunt-Hess Ⅴ級63例（34.4%）。患者均收治在神經(jīng)重癥監(jiān)護病房（neurological intensive care unit，NICU），其中36例（19.7%）未轉(zhuǎn)入普通病房，從NICU直接出院，住院時間均＞14 d；147例（80.3%）由NICU轉(zhuǎn)入普通病房，其中38例（25.9%）在NICU時間＜7 d，54例（36.7%）在NICU時間＞14 d。183例患者中有137例（74.9%）痰培養(yǎng)結(jié)果為陽性，其中91例（66.4%）根據(jù)細菌培養(yǎng)結(jié)果進行治療或調(diào)整抗生素治療方案。91例患者中有13例（14.3%）效果不佳，肺部感染進行性加重。

2.2 病原菌分布 按照SAP的診斷標準，183例患者均有肺部感染，其中肺部感染癥狀較輕的46例（25.1%）患者多次痰培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，122例（66.7%）行氣管切開治療。有451份痰培養(yǎng)標本，其中284份（63.0%）痰培養(yǎng)標本陽性，檢出病原菌305株，其中革蘭陰性菌229株（75.1%），革蘭陽性菌38株（12.5%），未發(fā)現(xiàn)厭氧菌，真菌38株（12.5%）。284份痰培養(yǎng)陽性標本中混合感染有21份（7.4%）。183例肺部感染患者中痰培養(yǎng)病原菌改變者44例（24.0%）。

病原菌數(shù)量前4位的革蘭陰性菌分別是肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和大腸桿菌，其中肺炎克雷伯桿菌和鮑曼不動桿菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌株概率較高，分別為36.0%、51.4%。但鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌考慮為定植菌的比例較高，37株鮑曼不動桿菌中考慮定植菌有16株（43.2%），33株銅綠假單胞菌中考慮定植菌有18株（54.5%）。藥敏試驗結(jié)果：對亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、妥布霉素、替加環(huán)素敏感性高。嗜麥芽窄食單胞菌耐藥性最低，幾乎對所有藥物敏感試驗的抗生素均敏感。

革蘭陽性菌主要是金黃色葡萄球菌屬，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的比例為48.6%。藥敏試驗結(jié)果：對萬古霉素、利奈唑胺和利福平敏感性高。真菌主要是白色念珠菌，對抗真菌藥物均敏感，只有1例（2.6%）需應(yīng)用抗真菌藥物進行抗感染治療。病原菌具體分布情況見表1。

表1 高分級動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者術(shù)后肺部感染痰液中的病原菌分布

2.3 革蘭陰性菌耐藥情況 肺炎克雷伯桿菌對氨芐西林、頭孢唑林的耐藥率較高，分別為92.0%、54.7%，對替加環(huán)素的耐藥率最低，為16.0%。鮑曼不動桿菌耐藥性最強，對目前大部分常用抗生素的耐藥率都在50%以上，對替加環(huán)素的耐藥率最低，為13.5%。銅綠假單胞菌對頭孢唑林完全耐藥，對妥布霉素的耐藥率最低，僅有1株（3.0%）對其耐藥。大腸桿菌對頭孢唑林、氨芐西林、頭孢西丁的耐藥率較高，分別為75.9%、62.1%、62.1%，對其他常用抗生素的耐藥性相對較低。革蘭陰性菌具體耐藥情況見表2。

表2 高分級動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者術(shù)后痰液中革蘭陰性菌耐藥情況 株（%）

2.4 革蘭陽性菌耐藥情況 革蘭陽性菌主要是金黃色葡萄球菌，占92.2%。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對苯唑西林、青霉素G完全耐藥，對利福平、復(fù)方磺胺甲 唑、萬古霉素、利奈唑胺無耐藥菌株出現(xiàn)，對其他藥物的耐藥率較高，均在50%以上。甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌對青霉素G、紅霉素的耐藥率較高，分別為94.4%、50.0%，對其他藥物的耐藥率相對較低，對利福平、萬古霉素、利奈唑胺無耐藥菌株出現(xiàn)。革蘭陽性菌耐藥情況見表3。

表3 高分級動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者術(shù)后痰液中金黃色葡萄球菌耐藥情況

2.5 真菌耐藥情況 光滑念珠菌及克柔念珠菌存在耐藥情況，其他培養(yǎng)出的真菌對抗真菌藥物均敏感。光滑念珠菌對氟康唑完全耐藥，對伊曲康唑的耐藥率為33.3%，對其他藥物均敏感?？巳崮钪榫矊Ψ颠蛲耆退?，對其他藥物均敏感。

3 討論

SAP是卒中最主要的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率高達20%[10]。高分級aSAH術(shù)后肺炎是SAP的特殊類型，發(fā)生率較其他類型高，本研究對象的發(fā)生率為100.0%。原因主要與以下幾個方面有關(guān)：①高分級aSAH患者腦損傷重、意識障礙深、顱內(nèi)壓高，咳嗽反射及吞咽反射減弱或消失，易發(fā)生嘔吐、反流、誤吸[11]；②氣管插管、機械通氣會破壞氣道黏膜，使病原體直接進入肺內(nèi)，增加感染機會[12-13]；③呼吸道自身分泌物清除能力降低，易致肺部感染[14-15]；④營養(yǎng)狀況差，全身和呼吸道免疫功能受到抑制，機體抗感染能力減弱[16-17]；⑤意識障礙時間長且有不同程度的神經(jīng)功能障礙，需長期臥床，肺泡膨脹不全，常合并墜積性肺炎。①②是早期肺部感染的主要原因，③④⑤是晚期肺部感染及反復(fù)肺部感染的主要原因。基于以上原因，高分級aSAH術(shù)后肺部感染在病原菌分布及耐藥性方面有其自身的特點。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高分級aSAH術(shù)后均有肺部感染，其感染率遠高于其他類型的SAP；需要氣管切開治療的重癥肺炎率為66.7%，也高于其他類型的SAP。這可能與高分級aSAH患者早期腦損傷重、意識障礙程度較深，同時均有不同程度的吞咽功能障礙、嘔吐和誤吸有關(guān)。而誤吸及其相關(guān)危險因素（吞咽功能障礙、意識障礙）是引起SAP的最主要原因[2，18-20]。病原菌以革蘭陰性菌為主，占75.0%；感染的革蘭陰性菌以多重耐藥菌為主，耐藥性最強的為鮑曼不動桿菌，對碳青霉烯類藥物的耐藥率高達56.8%。另外，鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌為定植菌的比例較高，本研究中有一半左右為定植菌，這提示臨床醫(yī)師遇到這兩種病原菌時要仔細鑒別是否為定植菌。革蘭陽性菌中絕大部分是葡萄球菌，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的比例為48.6%。這與其他類型的SAP病原學(xué)分布特點相同[21]。高分級aSAH患者重癥肺炎發(fā)生率高，ICU住院時間長，更容易產(chǎn)生耐藥菌[1，21]。氨芐西林、頭孢唑林、頭孢西丁、氨曲南對革蘭陰性菌的抗菌能力較低，當(dāng)經(jīng)驗性應(yīng)用抗生素時不宜選用這4種抗菌藥物。革蘭陽性菌絕大部分是葡萄球菌，對青霉素G接近完全耐藥，臨床治療中不宜選用。痰培養(yǎng)中真菌發(fā)生率為12.5%，以念珠菌為主，但真正引起感染癥狀需要抗真菌藥物治療的概率極低（2.6%）；抗真菌藥物中氟康唑的殺菌能力最差，光滑念珠菌和克柔念珠菌對其完全耐藥。既往研究中SAP以革蘭陰性菌為主的混合感染多見，厭氧菌也常見[22-23]，而本研究混合感染僅占7.4%，未發(fā)現(xiàn)厭氧菌感染。本研究發(fā)現(xiàn)高分級aSAH患者肺部感染病原菌多變，有24.0%的病原菌在治療過程中發(fā)生變化，這與其他類型的SAP病原學(xué)特點相同[10]，提示臨床醫(yī)師在治療過程中要增加痰培養(yǎng)的頻率，以便及時發(fā)現(xiàn)病原菌的改變，從而根據(jù)相應(yīng)的病原菌藥敏試驗結(jié)果調(diào)整抗菌藥物的應(yīng)用。

卒中后是否需要預(yù)防性使用抗生素一直存在爭議，有學(xué)者認為預(yù)防性使用抗生素并不能降低SAP的發(fā)生率[2]，但高分級aSAH術(shù)后肺炎發(fā)生概率高，容易發(fā)展成重癥肺炎，可預(yù)防性使用抗生素，雖不能降低肺部感染率，但可以降低重癥肺炎發(fā)生率[24-25]。一旦發(fā)現(xiàn)SAP應(yīng)經(jīng)驗性應(yīng)用廣譜含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑，重癥肺炎首選碳青霉烯類抗生素，之后再根據(jù)病原菌藥物敏感試驗選用抗生素[26]。另外，耐藥基因可以相互傳染，在合理應(yīng)用抗生素基礎(chǔ)上還應(yīng)該控制好感染源，嚴格遵守各項護理操作流程、注意手衛(wèi)生等。高分級aSAH患者昏迷程度深，意識恢復(fù)慢，多數(shù)短時間無法清醒，術(shù)后宜早期行氣管切開治療，不僅可以有效解除氣道梗阻，還利于肺部感染的控制[27]。對于一些重癥肺炎，特別是誤吸引起的，單純氣管切開很難取得滿意療效，還需在纖維支氣管鏡下吸痰及肺泡灌洗，深入病灶部位清除氣道分泌物、壞死組織、痰栓、異物等，充分引流氣道分泌物，解除梗阻[28]。高分級aSAH患者術(shù)后需要營養(yǎng)支持治療，而腸內(nèi)營養(yǎng)途徑會影響肺部感染率，鼻空腸管管飼與鼻胃管管飼相比可以更有效減少嘔吐、誤吸風(fēng)險，降低吸入性肺炎的發(fā)生率[29]。高分級aSAH患者術(shù)后肺部感染的控制還需要借助其他一些輔助措施，如體位引流、口腔護理、機械排痰、吞咽功能鍛煉以及早期被動活動等。

總之，高分級aSAH患者術(shù)后肺部感染率高，病原菌以革蘭陰性菌為主，耐藥率高。應(yīng)及時進行病原菌培養(yǎng)和藥敏試驗，合理使用抗生素，防止多重耐藥菌的產(chǎn)生，同時應(yīng)聯(lián)合一些其他治療并嚴格遵守操作規(guī)范才能有效控制肺部感染，改善預(yù)后。本研究僅為觀察性研究，未進一步探討不同病原學(xué)和耐藥性對患者預(yù)后及經(jīng)濟學(xué)指標的影響。另外，本研究是單中心研究，研究對象全部來自揚州地區(qū)，不能反映國內(nèi)其他地區(qū)的情況，臨床參考性較局限。期待更多相關(guān)方面的研究，以更好地指導(dǎo)臨床實踐。

【點睛】本研究通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)高分級動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后均有不同程度的肺部感染，易感染產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌株，耐藥性強，肺炎克雷伯桿菌為第一致病菌，痰培養(yǎng)中的真菌以定植為主；半合成青霉素和一代頭孢類抗生素抗菌效果差。