梁 波，江其龍，楊曉軍，劉小斌*

（1. 廣州中醫(yī)藥大學，廣州 510405；2. 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣州 510405）

Lambert-Eaton肌無力綜合征（LEMS）是一種十分罕見的自身免疫性疾病，其神經(jīng)-肌肉接頭處的突觸前膜受自身免疫性抗體攻擊，使得突觸前膜釋放乙酰膽堿功能受限，LEMS由Eaton和Lambert在1956年首次報道，LEMS常需要和其他肌無力癥狀的疾病相鑒別，如重癥肌無力、多發(fā)性硬化等。LEMS患病率為0.84/百萬，臨床漏診率及誤診率較高，救治率較低[1]，經(jīng)過60余年的研究，現(xiàn)代醫(yī)學對其發(fā)病機理有了較為清晰的認識，從臨床、電生理特征、血清抗體學將該病與重癥肌無力等其他肌無力綜合征相鑒別。目前醫(yī)院疾病編碼為“副腫瘤綜合征，相關性肌無力綜合征”。

劉小斌教授為廣州中醫(yī)藥大學鄧鐵濤研究所副所長，博士研究生導師，師從國醫(yī)大師鄧鐵濤教授，深得師意，臨床上擅長診治重癥肌無力、脊髓性延髓性肌萎縮、肌萎縮側索硬化、假肥大型營養(yǎng)不良、肌無力綜合征等神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病。筆者整理劉小斌辨治LEMS思路，并記錄其中1例使用間斷沙丁胺醇片調節(jié)免疫力，中醫(yī)藥予補中益氣湯、麻黃附子細辛湯加減交替服用補益脾腎，治療腫瘤相關性LEMS的診治經(jīng)驗。

1 西醫(yī)發(fā)病機制

LEMS的臨床三聯(lián)征為肌肉疲勞，腱反射減弱以及膽堿能自主神經(jīng)系統(tǒng)過度活躍[2]。LEMS血清中存在特異性電壓門控式的鈣離子通道（VGCC）抗體，不同于重癥肌無力突觸后膜的作用靶位，自身免疫性VGCC抗體作用于突觸前膜，使突觸前膜釋放乙酰膽堿的功能受到限制，導致肌肉收縮無力。臨床上，LEMS常伴有神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，常把LEMS分為腫瘤性LEMS（T-LEMS）和非腫瘤性LEMS（NT-LEMS），約有63%的LEMS患者被診斷為副腫瘤綜合征，且與小細胞肺癌聯(lián)系尤其密切。VGCC抗體對于LEMS診斷具有較高的敏感性（85%～95%）及特異性（98% ～100%），其中P/Q亞型的VGCC抗體在LEMS疾病中尤其具有特異性[2]。但仍有10%的LEMS（NT-LEMS為多）的VGCC抗體陰性[3]，容易發(fā)生誤診及漏診。

LEMS患者常表現(xiàn)為副腫瘤神經(jīng)綜合征，較常見的是合并小細胞性肺癌，65%的T-LEM患者是男性，平均發(fā)病年齡為60歲[4]。NT-LEMS占13%～50%，男女發(fā)病率無差異，常與自身免疫功能障礙有關，合并自身免疫疾病，如重癥肌無力、橋本氏甲狀腺炎等[5]。73%的小細胞性肺癌患者被證實患LEMS[6]。

T-LEMS主要臨床癥狀常為近端肌無力，查體可見深反射減弱或消失、肌肉萎縮[7]，近端肌力、腱反射減弱，膽堿能自主神經(jīng)系統(tǒng)功能減退是LEMS的表現(xiàn)三聯(lián)征，肌無力臨床表現(xiàn)三聯(lián)征、重復肌肉神經(jīng)電刺激圖和肌無力相關抗體檢測是確診LEMS疾病的重要線索，而高特異性的P/Q型VGCC血清抗體陽性是確診的主要證據(jù)。LEMS為腫瘤或潛在腫瘤疾病，LEMS與惡性腫瘤有很強的關聯(lián)性，因此懷疑疾病是LEMS，應積極完善腫瘤血清學檢測和針對性影像學檢查[8]。但LEMS綜合征合并潛在腫瘤患者，單靠癥狀等進行臨床確診容易誤診、漏診，因為肌無力癥狀不具有診斷特異性，諸如重癥肌無力、免疫治療與化療的毒副反應、肉毒桿菌中毒亦可產(chǎn)生肌無力癥狀[9]。

T-LEMS患者結合自身腫瘤分期的手術、放化療、中醫(yī)藥、姑息療法等抗腫瘤治療以改善患者不適，提高生存質量[10]。目前，順鉑和依托泊苷聯(lián)合靜滴化療配合放療的治療方案，已逐漸成為小細胞性肺癌肌無力綜合征（SCLC-LEMS）治療的標準方案[11]。目前對癥治療口服藥物主要有鉀離子通道阻斷劑、膽堿酯酶抑制劑、鈣離子通道激動劑及免疫抑制療法及抗腫瘤療法，對于難治性LEMS，球蛋白、潑尼松或其他免疫抑制劑也可使患者受益。在某些難治性病例中，利妥昔單抗和血漿置換也被證明是有益的[12]。

近年來，β2腎上腺素受體（β2-AR）激動劑的療效再次受到關注。內源性兒茶酚胺或外源性β2-AR 激動劑主要通過刺激淋巴細胞上的β2-AR 發(fā)揮免疫調節(jié)作用。去甲腎上腺素是交感性神經(jīng)遞質，主要通過與免疫細胞上的β2-AR 結合調節(jié)T、B淋巴細胞的功能，實現(xiàn)對免疫系統(tǒng)的調節(jié)。沙丁胺醇是一種選擇性β2-AR 激動劑，通過與單核巨噬細胞和T細胞結合，協(xié)調 Th1/Th2細胞因子平衡并可抑制T細胞依賴性B細胞的活化，降低乙酰膽堿受體抗體，產(chǎn)生發(fā)揮免疫抑制作用[13]。國內外大量研究證明，沙丁胺醇作為免疫調節(jié)劑是一些自身免疫性疾病的潛在治療藥物[14]。短期應用沙丁胺醇可以改善呼吸功能，對呼吸肌、咬肌、咽喉肌及四肢肌肉作用較好，但對眼外肌作用較弱[15-17]。研究表明，β2-AR激動劑還可促進骨骼肌肌漿網(wǎng)內鈣離子釋放增強骨骼肌收縮力量，并可穩(wěn)定神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體，有利于神經(jīng)肌肉傳導[18]。雖然其不能替代抗膽堿酯酶藥和激素，但作為LEMS的輔助治療往往使患者獲益。

2 中醫(yī)病因病機分析

2.1 虛則為痿

劉小斌認為，本病依靠基因抗體檢測診斷，抗電壓門控鈣通道抗體（VGCC）陽性，結合臨床慢性肌無力及相關綜合證候得出，應屬“痿病”本虛標實之證。腫瘤相關性LEMS癥狀若以四肢近端肌力減退、肌肉萎縮、深反射減弱等為主，四肢萎弱不用，中醫(yī)辨病“痿病”范疇，本虛為脾腎虛。治病必求其本，腎為先天之本，脾為后天之本，腫瘤后期應抓住脾腎虛損本質?！饵S帝內經(jīng)》認為，氣機升降的樞紐屬中焦脾胃之運化功能的體現(xiàn)，脾胃受納水谷、運化精微物質，完成對飲食水谷的消化和吸收，是水谷精微的生化之源、氣血之母，四肢肌肉、五臟六腑因其而受濡養(yǎng)；《素問·痿論》中強調“五臟因肺熱葉焦發(fā)為痿”[19]，腫瘤相關性LEMS疾病后期，正氣不足、津虧勞熱，肺臟不能生化津液，通調水道，順氣灌溉。如《黃帝內經(jīng)》“治痿獨取陽明”，陽明胃經(jīng)為合，合折則氣無所止息，認為痿病的發(fā)生與陽明胃經(jīng)、中焦脾胃密切相關，治痿獨取陽明亦在強調中焦脾胃對四肢肌肉的影響。

2.2 實則為積

腫瘤相關性LEMS，久病損傷正氣，若癥狀為乏力消瘦等，則辨屬“虛勞病”范疇，因先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，久病體虛，邪毒入侵，瘀而化積。如《金匱要略·血痹·虛勞病脈證并治》“五勞所傷，久視傷血，久臥傷氣，久坐傷肉，久立傷骨，久行傷筋”[20]，筋骨肌肉虛勞，強弩而失用，后天失養(yǎng)虛勞疾病對四肢肌肉運動的影響。

實則為積，以肺癌相關性肌無力綜合征為例，肺癌相關性T-LEMS，屬于積聚疾病，故亦可辨為“肺積”。“肺積”為古代五積（肝積、心積、脾積、肺積、腎積）之一，預后較差，病情綿延漫長，生存質量差。如《難經(jīng)·五十六難》曰：“肺之積，名曰息賁”，常位于右脅下，腫塊狀如“復杯”，經(jīng)久不愈致肺氣壅塞，息賁上氣，肺積的形成和發(fā)展，與正氣虛衰、陰陽失調和邪毒入侵有密切關系。肺癌相關性LEMS除了肌肉萎縮無力外，患者往往咳嗽膿血，如《圣濟總錄》載：“肺積息賁，氣脹滿咳嗽，涕唾膿血”，后天失養(yǎng)，邪毒入侵。肺積是陰陽失衡的最終結果，特別是針對SCLC-LEMS疾病后期患者氣血陰陽俱衰的證候，又如《素問·陰陽應象大論篇》云：“陽化氣，陰成形”，正邪交爭，必導致陰陽失衡，肺氣衰竭瘀毒內生形成肺積[21]。

3 辨治思路及用藥

3.1 獨取陽明，峻補脾腎

對于腫瘤相關性的LEMS，應以獨取陽明為大法,應抓住腫瘤后期，正邪交爭后中氣不足而邪毒內盛的病機，緩緩求之。《黃帝內經(jīng)》提出“治痿獨取陽明”的大法，治療應“去菀陳莝”，祛邪生新[22]，“微動四極”重振脾腎之陽氣，使陽氣灌養(yǎng)全，“開鬼門、潔凈府”，使三焦水道通利，外邪有所出路。LEMS患者往往或因先天稟賦不足，加上后天飲食不節(jié)，房勞失度，后天失養(yǎng)，或情志失司，或外邪所傷，諸多病因致脾胃升降運化功能失調，累及腎陽虧虛，對于以肢體乏力萎縮等為主癥的LRMS患者，治療上當盡快設法恢復脾腎正常功能，溫補脾腎。重振脾腎陽氣，水谷精微得以溫化，腎精充盈，四肢肌肉充實。運用補中益氣湯峻補脾腎，善用黃芪、黨參、千斤拔、牛大力等峻補脾胃，淫羊藿、鹽杜仲、巴戟天補益腎氣。

3.2 五臟相關，兼顧整體

劉小斌在長期臨證實踐基礎上，師承鄧鐵濤的“脾胃虛損，五臟相關”的中醫(yī)理論[23]，并繼承了鄧鐵濤脾胃論思想。中醫(yī)五臟相關理論是五行學說、八綱辨證、五行學的統(tǒng)一及發(fā)展，豐富了中醫(yī)辨證理論體系，系統(tǒng)闡述了五臟之間生理及病理的互相影響及轉化?！端貑枴ゐ粽摗吩唬骸拔迮K使人痿”[24-25]，與鄧鐵濤五臟相關理論是切合的，五臟氣虛皆可導致痿病。注意兼顧整體，調整氣機，使氣機調暢，升降得度，抓住脾胃這個軸心，同時溫補腎陽，兼治五臟，緩緩求之。臨證時注意調和五臟，兼顧整體，常選用黃芪、五爪龍、黨參、茯苓、麩炒白術等以益氣健脾益胃，選用熟地黃、制何首烏、肉蓯蓉、酒山萸肉、川牛膝等以培補肝腎，益精填髓，各施其用。

3.3 調整陰陽，補養(yǎng)氣血

考慮腫瘤相關性肌無力患者氣血陰陽俱虛，應加入血肉有情之品調整氣血陰陽，如明代王肯堂：“陽明虛，于五臟無所稟，則不能行血氣，營陰陽，濡筋骨，利關節(jié)”，腫瘤相關性LEMS，后期氣血陰陽俱虛，五臟失養(yǎng)，氣血陰陽交合不暢，筋骨、關節(jié)、肌肉后天失養(yǎng)，痿證起矣?！皻夂o所受，則衛(wèi)氣不能溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔”，脾腎氣衰，衛(wèi)氣不能溫煦肌肉腠理，乘虛而入。“血海無所受，則上下內外之絡脈空虛”，血脈虧虛，脈管經(jīng)絡不能受榮，髓海不充，形體萎弱不用[26]。陽氣循六經(jīng)，推動氣血流通，是外邪痰飲瘀血消退，配合活血化瘀，利水滲濕之藥可使三焦水道通利，四肢陽氣通暢，四肢肌肉溫煦得用。臨床用麻黃、附子溫通陽經(jīng)，紫河車補腎益精、益氣養(yǎng)血，鹿角霜壯元陽。

4 病案舉例

患者，男，54歲，2022年2月因四肢乏力半年余首診，患者2021年6月在中山大學附屬腫瘤醫(yī)院纖維支氣管鏡支鏡活檢示：小細胞肺癌（上肺），后行“卡鉑560 mg+泰圣奇1 200 mg+依托泊苷130 mg”化療3個療程。2021年8月至2021年11月先后行阿替利珠單抗1 200 mgd1+洛鉑48 mg d2+依托泊苷0.1g d3-d5治療，2021年12月至2022年2月改阿替利珠單抗免疫治療3個療程，后復查胸部CT未見腫瘤復發(fā)，2022年2月于廣州醫(yī)科大學第七附屬醫(yī)院查VGCC抗體陽性，診斷為：1）左肺小細胞肺癌；2）SCLC-LEMS；3）神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征。癥見：四肢乏力，不能行走，輪椅輔助，吞咽困難，視物模糊，無呼吸困難，查體見雙側膝反射減弱，舌紅，苔白厚，脈沉細。中醫(yī)診斷：痿病（脾虛氣證）。西醫(yī)診斷：SCLC-LEMS。劉小斌認為，SCLC-LEMS以肌肉乏力為主，中醫(yī)辨證為“痿病”，主張應抓住先天稟賦不足，后天失養(yǎng)為主要病因，脾虛氣陷夾肝腎不足這一關鍵病機，治法以健脾益氣為治療大法，輔以補益肝腎。處方：黃芪45 g，五爪龍45 g，黨參30 g，麩炒白術15 g，當歸尾10 g，升麻10 g，北柴胡10 g，甘草5 g，陳皮5 g，鹽杜仲15 g，肉蓯蓉15 g，石斛15 g，浙貝母10 g，浮石15 g，共7劑，水煎服，日1劑，另起方加紫河車、酒山萸肉各10 g，二方交替服用。囑：西醫(yī)內服可考潑尼松的松（10 mg qd）+沙丁胺醇片（4 mg qd）調節(jié)免疫，頭孢類藥物積極控制肺部感染。劉小斌運用補中益氣湯為基礎方加減治療肺癌相關性LEMS，并善用黃芪、黨參、千斤拔、牛大力等峻補脾胃。

2022年3月29日2診，見四肢乏力，行走較前好轉，時有吞咽困難，視物模糊，痰多，無呼吸困難，刻下服用潑尼松（10 mg qd）、沙丁胺醇（4 mg qd）及中藥后病情好轉。二診守上方，酌情加紫河車15 g，桑螵蛸15 g等調整氣血陰陽，使氣機調暢，升降有度。

2022年7月19日3診，見步行就診，步態(tài)稍不穩(wěn)，四肢乏力，行走較前好轉，時有吞咽困難，視物模糊，痰多，無呼吸困難，納可，刻下服用潑尼松（10 mg qd）、沙丁胺醇（4 mg qd）調節(jié)免疫功能，服用中藥后，肌力較前好轉，可以脫離輪椅，緩慢步行。三診處方守上方加預知子15 g，鹽杜仲15 g，淫羊藿15 g，麻黃5 g，淡附片5 g，細辛3 g，干姜10 g，山藥30 g，甘草6 g，百合30 g，茯苓15 g，桑螵蛸10 g，稻芽30 g。交叉服用：溫補腎陽，兼治五臟。中藥處方予補中益氣湯加減、麻黃附子細辛湯交替使用，西藥予潑尼松及短期沙丁胺醇片調節(jié)自身免疫，患者肌無力癥狀得以改善，逐漸擺脫輪椅。

按語：本病例患者纖維支氣管鏡支鏡活檢示：小細胞肺癌（上肺），腫瘤相關的肌無力癥狀警惕Lambert-Eaton肌無力綜合征可能，后經(jīng)肌無力抗體檢測七項VGCC抗體陽性，肌電圖等確診為：1）左肺小細胞肺癌；2）SCLC-LEMS；3）神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征。中醫(yī)診斷：痿病（脾虛氣證）。劉小斌認為，治療上，溫補脾腎，加上血肉有情之品調整陰陽，中藥處方予補中益氣湯加減、麻黃附子細辛湯交替使用，西醫(yī)予潑尼松及短期沙丁胺醇片調節(jié)自身免疫。

5 結語

腫瘤相關性LEMS若以其四肢近端肌力減退、肌肉萎縮、深反射減弱等為主要癥狀，四肢萎弱不用，中醫(yī)辨病屬“痿病”范疇，久病損傷正氣，應抓住“脾胃虛損，五臟相關”的病機理論，以指導臨床用藥。治療上，當盡快設法恢復脾腎正常功能，溫補脾腎，加上血肉有情之品調整陰陽，使氣機調暢，升降得度，同時溫補腎陽，兼治五臟，緩緩求之。對于難治性LEMS，鉀離子通道阻斷劑、膽堿酯酶抑制劑、鈣離子通道激動劑無效者，患者可以使用球蛋白沖擊，潑尼松或口服沙丁胺醇調節(jié)免疫。