劉佳瑩,楊 帆,謝 洋

(黑龍江省科學院高技術研究院,哈爾濱 150000)

大麻二酚(CBD)藥用純度通常在98%以上,很少企業(yè)有能力做出高純度的CBD。從經濟性來看,純度95%以上的食品級CBD售價為4～14美元/g,純度99.99%的醫(yī)用級CBD售價為100美元/g,故CBD純度提升會帶來巨大的經濟價值。1976年,CBD就被報道具有抑菌性,而隨著抗生素的興起,CBD的抑菌性逐漸被忽視,但由于抗生素的抗藥性越來越強,將CBD與抗生素聯(lián)合給藥的研究逐漸成為熱點。

1 抑菌藥物及其作用

抗菌藥是具有殺菌或抑菌活性的藥物,包括抗生素、磺胺、咪唑、硝基咪唑、喹諾酮及其他化學合成藥等[1],通過培養(yǎng)細菌、放線菌、真菌等微生物得到某種產物,或通過化學半合成生成相同或類似物質,也可進行化學全合成。1929年,英國細菌學家弗萊明[2]偶然觀察到肉的營養(yǎng)湯中溶解了細菌,發(fā)現(xiàn)青霉素抑制了金黃色葡萄球菌的生長及繁殖。1940年,flory、chain等[3]首次提取出純青霉素。青霉素在1942年被臨床使用,隨著青霉素的出現(xiàn),合成抗生素及抗菌劑的發(fā)明與應用慢慢成熟。人類使用合成抗生素及抗菌素治療各種嚴重的感染性細菌疾病,而現(xiàn)代醫(yī)學在很大程度上依賴于細菌感染的預防及治療[4]。

各類抗菌劑如下:青霉素的化學特征是存在一個四元雜環(huán),即β-內酰胺環(huán),與五元噻唑環(huán)融合在一起。頭孢菌素是另一類含β-內酰胺環(huán)及六元二氫噻嗪環(huán)的化合物[5],具有有效性、無毒性。β-內酰胺類是歷史上使用最廣泛、最成功的抗生素之一。氨基糖苷類抗生素常用于治療細菌感染[6]。這些抗菌劑通過抑制細菌細胞膜蛋白的合成及改變細胞膜的結構完整性來發(fā)揮殺菌作用[7]。氟喹諾酮于1967年被報道,對革蘭氏陰性菌[8]引起的尿路感染具有良好的臨床治療效果,主要通過抑制DNA拓撲異構酶來抑制DNA的合成,具有抑菌及殺菌作用[8]。大環(huán)內酯類抗生素是12～16碳環(huán)抗生素的總稱。紅霉素是最常用的一種,一天內就可達到有效的抗菌效果。四環(huán)素、葉酸途徑抑制劑、氯霉素、糖肽類等抗菌藥物也廣泛應用于臨床[9]。

2 CBD的作用機制

2.1 抑菌作用

CBD是一種很好的植物抑菌劑,對鏈格孢屬、彎孢霉屬等致病菌有明顯作用。Van等宣布CBD具有抗菌活性[10],研究表明,CBD對革蘭氏陽性葡萄球菌及鏈球菌的最低抑菌濃度小于5 μg/mL。實驗表明,CBD對6種耐甲西林金黃色葡萄球菌有很強的抗菌活性,MIC均在0.5～2 μg/mL[11]。CBD對部分革蘭氏陰性細菌具有選擇性抗菌活性,包括高度耐藥的淋病奈瑟病原體球菌,這種球菌會引起泌尿生殖系統(tǒng)化膿性感染,且對抗菌藥不敏感[12]。細菌釋放膜囊泡影響多種生物過程,包括細胞解毒、細胞代謝物輸出、細胞間通信等。Blaskovich等[13]研究表明,CBD對陰性細菌有選擇性作用,如淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌及嗜肺軍團菌。這些細菌會導致傳染性淋病、致命腦膜炎、呼吸道感染(如支氣管炎及肺炎)及軍團病。Blaskovich通過熒光金黃色葡萄球菌(RN42200)大分子合成實驗表明,CBD不會引起抗藥性,能夠迅速破壞細菌細胞膜,但具體成分是否涉及特定的分子靶點尚不清楚。為了更直接地應用CBD的抗菌活性,臨床試驗已經開始,作為一種局部治療鼻前庭金黃色葡萄球菌定植的待選化合物,是為了減少手術期間金黃色葡萄球菌感染及行鼻前庭拭子采樣時引發(fā)的細菌感染。CBD對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌EMRSA-15、EMRSA-16及耐氟喹諾酮金黃色葡萄球菌SA-1199B具有抗菌活性,最小抑制劑濃度范圍為0.5～2 μg/mL。Feldman等[14]研究表明,CBD在多個層面上具有抗真菌作用,可改變菌類細胞膜結構、厚度及多糖 (EPS) 產量,將基因合成的EPS向下調節(jié),行使細胞膜上的所有行為模式。南丹麥大學的研究人員認為[15],CBD能夠提高抗生素殺死細菌的效果,作為輔助化合物可提高抗生素的效果。將CBD與抗生素桿菌肽一起服用,抗生素的增強效果比單獨使用抗生素治療更強。在CBD的幫助下,所需的抗生素會更少。研究表明[16],CBD可與抗生素桿菌肽及金黃色葡萄球菌共同作用。金黃色葡萄球菌是一種廣泛分布的食源性細菌,最適合的生長溫度是37 ℃,會引起皮膚感染、肺炎、心臟瓣膜及骨骼感染。CBD與桿菌肽并用,有助于金黃色葡萄球菌的降解,細菌無法正常增殖。CBD的結合可使細菌膜不穩(wěn)定,細菌內重要基因數量減少。而細菌對抗生素產生抗藥性的主要原因是過度使用抗生素,因此這種組合有助于解決此問題。關于CBD抗菌性能的研究表明[17],1 μmol大麻油平均減少73%大腸桿菌的外膜囊腫產量。CBD通過改變膜胞組成來提高抗生素的效果,但CBD油僅對特定種類的細菌有效。給金黃色葡萄球菌注射等量的CBD油對膜囊泡幾乎沒有影響。實際上,金黃色葡萄球菌是革蘭氏陰性細菌的一種,革蘭氏陰性細菌比革蘭氏陽性細菌釋放更多的膜囊泡。革蘭氏陽性的細菌對抗生素反應更加敏感,表明CBD可以與特定的抗生素結合,選擇性地靶向攻擊細菌,降低細菌的耐藥性?？股啬退幮缘耐{越來越大,故開發(fā)新的CBD抗菌輔助劑是必要的。Stahl等[18]比較了大麻素與市面上口腔護理產品的有效性,發(fā)現(xiàn)CBD對減少牙菌斑更有效。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌[19]具有抗生素耐藥性,而CBD具有很強的抗菌效果,可協(xié)同增強桿菌肽 (BAC) 對革蘭氏陽性菌產生抑制作用,使其降低64倍[20]。吳淇等[21]設計并合成了保留CBD骨架的12種目標化合物,對CBD及其抗氧化、抗菌活性進行對照研究,探討了其結構對生物活性的影響。結果表明,合成化合物中酚類氫氧化物的存在可能是CBD類似物質抗氧化及抑菌的必要條件。三羥基結構CBD類似體對細菌的抑菌活性很好,最低抑菌濃度在100 μg/mL以下。

CBD因其抗氧化特性及抑菌作用在體外被用作抗菌藥物,通過抑制外膜囊泡的出現(xiàn)來破壞細菌防御。高極性CBD可增加經皮給藥率,抑制上皮細胞增殖[22]。牛皮癬的特點是表皮角化細胞過度增殖,故可將CBD用于治療牛皮癬[23]。CBD還能有效控制細胞增殖及分化,有可能成為皮膚病治療[24]的先導化合物。劉娟等[25]以LPS誘導的HaCat細胞及RAW264.7細胞為炎癥模型,采用抑菌環(huán)及抑菌率等實驗方法,檢測CBD的抑制作用。結果表明,抑制率為99%,而p.acnes濃度為80 μmol/L,故CBD具有良好的抑菌效果。

2.2 其他醫(yī)療用途

CBD有助于緩解焦慮情緒。人體有內源性大麻素系統(tǒng)(ECS),可控制食欲、記憶、情緒行為及對疼痛的感知。CBD對焦慮、失眠及睡眠障礙、關節(jié)疼痛及炎癥等有效,可通過影響ECS受體活動,減少炎癥及神經遞質的相互作用,從而減輕慢性疼痛[26]。CBD具有抗炎作用,毒性低,沒有神經毒性?？诜娠@著減輕坐骨神經疼痛及炎癥。CBD還具有保護神經的作用,對癲癇有抑制效果,可降低癲癇發(fā)作頻率,其主要通過抑制癌細胞的附加價值并誘導細胞凋亡來治療癌癥,對神經膠質瘤、白血病及前列腺癌也有療效。對早期糖尿病患者可通過調節(jié)炎癥因子水平來控制干擾素的產生,起到調節(jié)代謝及免疫作用[27]。CBD能夠保護血管,應對缺血性肝損傷及慢性酒精中毒引起的肝損傷,在口腔保健中也有一定的作用。CBD能作用于人體內源性大麻素系統(tǒng),幫助緩解炎癥,促進牙周組織愈合,預防牙齦炎、牙周炎、黏膜炎等常見口腔炎癥[28]。隨著年齡的增長,人體很容易出現(xiàn)一些肌肉勞損或關節(jié)疼痛問題,特別是對于久坐的人,其腰椎、頸椎容易出現(xiàn)問題,CBD可充分滲入皮下,而內源性大麻素系統(tǒng)具有抗氧化、抗炎、鎮(zhèn)痛等功能,CBD具有抑痘、抗炎舒緩、促進水油平衡的特性[29]。其他熱門的CBD產品還有CBD咖啡、CBD空氣凈化器等。CBD逐漸被社會接受,故開發(fā)CBD藥品或其他附加值產品將成為新趨勢。

3 結束語

CBD是治病良藥,具有對抗炎癥、殺菌、止痛、抗焦慮、抗精神病、抗氧化、提高并改善學習及記憶、神經保護、降低腸道運動等功效,可用于治療厭食癥、艾滋病、癲癇、多發(fā)性動脈硬化、帕金森病、預防心肌梗死、抑制神經膠質瘤細胞轉移及抑制性激素分泌等。因其重要、稀缺且成本低廉,在國際市場上價格高昂。歐美發(fā)達國家已經有相關終端產品(藥品、保健品)在市場銷售。我國CBD行業(yè)正處于發(fā)展期,CBD對多種細菌具有抑制作用,作用機制表現(xiàn)出多樣性,但確切的抑菌性作用機制尚未完全闡明,希望本研究能夠為CBD抑菌性機制的研究提供新思路。