鄧楹君 ，劉勝京 ，趙豐 ，朱旭華

1.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091； 2.中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院，北京 100102

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent pregnancy loss，RPL）是指2次或2次以上發(fā)生在24周以前的妊娠失敗[1]，臨床發(fā)病率約1%～4%[2]，屬中醫(yī)學“滑胎”“數(shù)墮胎”范疇?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，RPL與年齡、解剖因素、宮頸機能性病變、遺傳因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素、生活方式因素等相關(guān)[3-4]，除對明確病因的RPL患者能進行針對性治療外，大部分不明原因的RPL目前尚無有效治法，臨床多采取經(jīng)驗性治療，如應(yīng)用抗凝藥、激素、免疫治療等，但效果有限。中醫(yī)藥治療RPL具有獨特優(yōu)勢，《諸病源候論·妊娠數(shù)墮胎候》云：“若血氣虛損者，子臟為風冷所居，則血氣不足，故不能養(yǎng)胎，所以致胎數(shù)墮?！苯?jīng)過歷代總結(jié)和發(fā)展，目前中醫(yī)藥治療RPL主要有補氣養(yǎng)血、溫腎暖宮、健脾疏肝、活血化瘀等法[5-6]。從現(xiàn)代醫(yī)學角度分析，中藥可能主要從調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)凝血功能、調(diào)節(jié)炎癥因子、改善血管內(nèi)皮功能、改善子宮內(nèi)膜容受性等多方面發(fā)揮作用[7-10]。近10年關(guān)于中藥復(fù)方治療RPL的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）較多，但研究質(zhì)量參差不齊，因此亟需對中藥復(fù)方治療RPL的RCT進行臨床評價，以促進級別更高和可信度更佳的循證醫(yī)學證據(jù)的產(chǎn)出，指導(dǎo)臨床治療。

RCT是臨床研究證據(jù)等級中的I級證據(jù)，設(shè)計良好又實施得當?shù)腞CT是評價醫(yī)學干預(yù)措施的“金標準”[11]。RCT研究和報告質(zhì)量直接影響對中藥復(fù)方干預(yù)RPL療效的判斷，因此，本研究采用國際公認的臨床試驗報告統(tǒng)一標準（CONSORT）聲明的擴展版-中藥復(fù)方[12]和改良Jadad量表評價近10年中藥復(fù)方治療RPL的RCT文獻報告質(zhì)量[13]，并結(jié)合中醫(yī)藥治療的臨床特點及RPL的疾病特點提出相應(yīng)建議，旨在為今后高質(zhì)量的研究方案設(shè)計和實施提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略

檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）2011年1月－2021年12月公開發(fā)表在國內(nèi)醫(yī)學期刊上的相關(guān)文獻。檢索詞包括“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”“習慣性流產(chǎn)”“反復(fù)妊娠丟失”“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“中西醫(yī)”“臨床研究”“臨床觀察”等，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式。檢索式詳見本文OSID碼。

1.2 文獻納入標準

①研究類型：RCT；②研究對象：參考《自然流產(chǎn)診治中國專家共識（2020年版）》[1]和《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》[14]，臨床診斷為RPL者；③干預(yù)措施：中藥復(fù)方治療，包括固定組成的中藥復(fù)方、個體化中藥復(fù)方和中成藥制劑，試驗組為單用中藥復(fù)方治療，對照組可為西藥治療或目前公認可行的治療方式如主動免疫治療等；④語言限定為中文。

1.3 文獻排除標準

①文獻類型為動物實驗、回顧性研究、個案報道、理論探討、機制研究、經(jīng)驗總結(jié)、綜述、科普類文獻；②對重復(fù)收錄或重復(fù)發(fā)表的文獻核對題目、作者、單位、文章內(nèi)容等具體信息，確認一致后去除重復(fù)文獻，保留1篇；③閱讀全文時發(fā)現(xiàn)文章前后有明顯邏輯錯誤和結(jié)局指標不明確的文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取

將檢索的文獻導(dǎo)入NoteExpress3.5文獻管理器，通過Excel2020建立數(shù)據(jù)庫，從文獻中提取數(shù)據(jù)進行篩選和統(tǒng)計。剔除各數(shù)據(jù)庫重復(fù)文獻后，通過文獻的標題、摘要初步篩選，排除不合格文獻。下載并閱讀全文，根據(jù)文獻的納入與排除標準逐一閱讀后進行全文篩選，最終確定納入文獻。

1.5 文獻質(zhì)量評價

2位研究者預(yù)先對評價標準進行溝通，再獨立進行文獻質(zhì)量評價，并互相核對評價結(jié)果，如遇分歧則協(xié)商解決或請第三方進行判定。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初始檢索出文獻396篇，去除重復(fù)文獻后剩余302篇，通過閱讀題目和摘要排除后剩余57篇，進一步閱讀全文剔除6篇，最終納入文獻51篇。文獻篩選流程見本文OSID碼。

2.2 CONSORT-中藥復(fù)方

CONSORT-中藥復(fù)方2017版在CONSORT聲明基礎(chǔ)上加入了中醫(yī)證候和針對中藥復(fù)方特點的新條目1項，擴展條目7項，對中藥復(fù)方的危害說明進行了完善，針對性更強。本研究依據(jù)CONSORT-中藥復(fù)方進行評價。各主題文獻篇數(shù)及百分比（篇數(shù)/51×100%）見表1。

表1 51篇文獻的CONSORT-中藥復(fù)方評價質(zhì)量

續(xù)表1

2.3 改良Jadad量表

Jadad量表是RCT的方法學治療評價工具之一，主要從隨機方案、盲法、退出與失訪3個方面進行評價。改良版增加了對納入研究是否進行分配隱藏的評價，彌補了之前的不足。本研究基于改良Jadad量表對51篇RCT文獻進行評價，結(jié)果見表2。

表2 51篇文獻的改良Jadad量表評價質(zhì)量

2.4 結(jié)局指標分析

臨床試驗結(jié)局評價指標的設(shè)定是試驗的關(guān)鍵部分之一，中藥復(fù)方治療RPL的RCT中，妊娠結(jié)局和中醫(yī)證候評分應(yīng)作為主要評價指標。從統(tǒng)計結(jié)果可見，約80%的文獻將妊娠結(jié)局納入結(jié)局評價指標，但僅31.37%的文獻納入了中醫(yī)證候積分，僅25.49%的文獻將安全性評估和不良反應(yīng)評估納入考慮范疇。其他結(jié)局指標包括免疫指標、凝血指標、炎癥因子指標和子宮內(nèi)膜情況等。結(jié)局指標的報告情況見表3。

表3 51篇文獻結(jié)局指標分析

3 討論

本研究根據(jù)CONSORT-中藥復(fù)方和改良Jadad量表對國內(nèi)中醫(yī)藥治療RPL的RCT文獻質(zhì)量進行評價，顯示目前該領(lǐng)域RCT的報告質(zhì)量存在明顯不足，現(xiàn)將主要問題詳述如下。

3.1 基于CONSORT-中藥復(fù)方的文獻質(zhì)量評價分析

通過表1中的文獻評價數(shù)據(jù)可見，在文題、摘要和關(guān)鍵詞方面，所有文獻均未突出臨床試驗的類型為RCT，文題反映的信息以某方/某法治療RPL的臨床試驗為主，需通過進一步閱讀摘要明確其臨床試驗類型。大部分文獻（66.67%）采用了結(jié)構(gòu)式摘要，從摘要中可獲取干預(yù)方式和臨床試驗設(shè)計方案等信息，但未將“中藥復(fù)方”和“隨機對照試驗”列為關(guān)鍵詞，多直接以該臨床研究采用的干預(yù)處方/干預(yù)治法為關(guān)鍵詞，優(yōu)點是可以直觀地看出該中藥復(fù)方研究的治療思路，缺陷是增加了對中藥復(fù)方干預(yù)RPL研究文章的檢索難度。因此，建議作者可在文題、關(guān)鍵詞中突出“中藥復(fù)方”和“隨機對照試驗”等內(nèi)容。

在干預(yù)措施、結(jié)局指標方面，所有研究均以中藥復(fù)方干預(yù)為觀察組，中藥復(fù)方包括固定處方、自擬處方、協(xié)定方和中成藥，劑型包括湯劑、顆粒、膏方等，除中成藥制劑和協(xié)定膏方類制劑外，所有文獻均在研究方案中說明了中藥復(fù)方的組成和劑量，部分研究注明了加減方案，但未能符合CONSORT聲明中最少以2種文字表示組成藥物名稱、注明炮制方法、產(chǎn)地和用藥部位等信息的要求，這些要求對增強臨床研究的可重復(fù)性有益，但實施難度較大，建議可以將CONSORT-中藥復(fù)方干預(yù)措施使用積分的方式進行評價，如滿足聲明（5a）中5項及以上即可認為符合中藥復(fù)方的控制標準。

臨床試驗的樣本量計算十分重要但也欠缺明顯，本研究納入文獻中僅1篇提及樣本量計算[15]，考慮到大部分臨床研究均為確證性研究前的探索性RCT試驗，樣本量計算并不是必須的[16]，但可在前期療效好的情況下使用臨床資料進行下一步確證性研究，如在一期試驗完成后進行確證性的RCT試驗，以提供更高級別的臨床證據(jù)。在統(tǒng)計學方法描述方面，所有文獻均提及對主要和次要結(jié)局指標的統(tǒng)計學方法，但未提及附加分析。RPL的結(jié)局評價指標較為豐富，但類型較單一，運用統(tǒng)計學基本分析方法即可得出臨床證據(jù)，研究者可進一步深入學習。

本研究有60.78%的文獻對試驗結(jié)果進行了解釋，11.76%討論了試驗的局限性，35.29%討論了試驗結(jié)果的可推廣性，大部分的討論僅從中醫(yī)理論角度分析了中藥復(fù)方治療RPL的理論支持。討論部分應(yīng)是臨床試驗的精華所在，對臨床試驗過程中遇到的問題進行總結(jié)和反思，對試驗結(jié)果進行說明和進一步升華。大部分中藥復(fù)方治療RPL文獻小結(jié)部分的撰寫有待進一步提升。

臨床注冊、方案公布和資助情況在所有文獻中均未見詳細說明，納入研究中無文獻說明在各注冊平臺進行注冊，也未提及相關(guān)試驗完整方案和資助來源。但對文獻進行統(tǒng)計時發(fā)現(xiàn)，19篇（37.25%）文獻在附注中帶有該研究依據(jù)的課題項目，項目對該研究的支撐作用可在文獻中進一步說明，以增加臨床研究的可信度。一項調(diào)查顯示，醫(yī)生對臨床試驗注冊的知曉度較高（73.56%）[17]，但可能由于臨床試驗注冊政策知識和實施培訓的欠缺而導(dǎo)致較低的臨床試驗注冊執(zhí)行[18]，相關(guān)機構(gòu)應(yīng)當加強培訓，在中藥復(fù)方臨床試驗方面重視和執(zhí)行臨床試驗注冊。

3.2 基于改良Jadad量表評分的文獻質(zhì)量評價分析

51篇文獻中，94.12%的文章改良Jadad量表評分均在1～3分，僅3篇（5.88%）文獻評分達到4分，無5分以上的文獻，結(jié)合CONSORT-中藥復(fù)方的文獻質(zhì)量評價分析結(jié)果，現(xiàn)有的中藥復(fù)方治療RPL的RCT中有60.78%的文獻采用隨機數(shù)字表法分組，但未說明具體實施辦法?？梢?，目前中藥復(fù)方治療RPL臨床試驗在隨機和盲法的設(shè)計上存在不足。對于非固定處方的中藥復(fù)方臨床研究，實施盲法可行性較低，可適當減少對盲法的要求。但對固定處方的中藥復(fù)方RCT，可考慮盲法設(shè)計以增加試驗可信度。結(jié)合表1、表2的分析結(jié)果還可以看到，這些臨床設(shè)計缺少對退出和失訪病例的描述，僅7.84%的文獻說明了脫落、退出的例數(shù)及理由，所有文獻均未以流程圖體現(xiàn)受試者流程，在受試者入組、分配等方面還有待進一步優(yōu)化。可考慮提前制定患者的入組方案和篩選流程[18]，規(guī)范隨機化分配方式，提高臨床試驗的效率和可信度。同時，還應(yīng)增加對退出和失訪病例的描述，以提高中醫(yī)藥治療RPL的RCT真實性和參考價值。

3.3 結(jié)局指標分析

結(jié)局指標分為療效性指標和安全性指標，療效性指標包括主要療效指標和次要療效指標。主要療效指標應(yīng)與研究設(shè)計的終點事件相符，RPL治療的目的是實現(xiàn)成功妊娠，從表3顯示的各研究對結(jié)局指標的采納情況來看，以活產(chǎn)率和宮內(nèi)妊娠>12周為結(jié)局指標的研究數(shù)量<50%，但由于研究周期較長而增加臨床研究的難度，為了得到更加高質(zhì)量的研究結(jié)果，可適當加以調(diào)整，如以妊娠>12周為主要結(jié)局指標等。同時，納入中醫(yī)證候評分的研究更加符合中藥復(fù)方的評價體系，值得參考。其他如免疫學、凝血、炎癥因子、內(nèi)分泌指標及子宮內(nèi)膜情況等可根據(jù)臨床試驗的目的選取，也應(yīng)重視安全性評估和對不良事件的記錄。

4 小結(jié)

開展RPL的RCT具有較大挑戰(zhàn)性，從患者入組至妊娠成功，觀察周期較長，且中藥復(fù)方用藥較為復(fù)雜，因此面臨較高的脫落和失訪率。有部分臨床研究將妊娠12周成功率作為妊娠成功的指標，可進一步研究妊娠12周與活產(chǎn)的相關(guān)性，縮短研究周期，提高研究質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，中藥復(fù)方治療RPL的RCT質(zhì)量普遍較低，難以提供高質(zhì)量證據(jù)，這與既往其他中醫(yī)藥干預(yù)性研究評價結(jié)果基本一致。不足之處主要體現(xiàn)在文題未表明RCT、關(guān)鍵詞不準確、干預(yù)措施和結(jié)局指標不明確、不重視隨機化和分配隱藏、缺乏樣本量估算、未使用表格表示基線數(shù)據(jù)、未詳細記錄脫落情況、缺乏對不良事件和試驗局限性的分析、缺少臨床注冊等，進而可能使讀者對RPL的RCT設(shè)計的合理性及結(jié)果真實性產(chǎn)生質(zhì)疑，增加中醫(yī)藥治療RPL臨床應(yīng)用推廣難度。基于本研究結(jié)果提出以下建議：①充分考慮RPL的疾病特點和患者對中醫(yī)藥治療的耐受性，合理設(shè)計研究方案、重視隨機化和分配隱藏，充分考慮失訪、脫落情況后合理估算樣本量，試驗中脫落例數(shù)及原因需詳細記錄；②對中藥復(fù)方干預(yù)項目采取積分制，在積分合格的情況下可以認為該臨床試驗具有可重復(fù)性；③在固定中藥復(fù)方RCT中，在保證安全的前提下制作中藥復(fù)方安慰劑，使用盲法對照，以提升療效評價的客觀性；④細化干預(yù)措施和結(jié)局指標，提高試驗可重復(fù)性，重視觀察與中醫(yī)證候相關(guān)的結(jié)局指標；⑤以CONSORT-中藥復(fù)方和改良Jadad量表規(guī)范中醫(yī)藥RCT的設(shè)計和執(zhí)行，提高臨床證據(jù)的可靠性。