明愛戀

江西中醫(yī)藥大學(xué)經(jīng)濟(jì)與管理學(xué)院

陳清華

江西中醫(yī)藥大學(xué)經(jīng)濟(jì)與管理學(xué)院

蔡明

江西中醫(yī)藥大學(xué)經(jīng)濟(jì)與管理學(xué)院

俞雙燕＊

江西中醫(yī)藥大學(xué)經(jīng)濟(jì)與管理學(xué)院

藥品上市后安全性研究（post-authorisation safety study，PASS）是指藥品上市后，為保障用藥安全對藥品安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識別和評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制措施效果的研究，是藥物警戒中不可或缺的一環(huán)[1]。2007年7月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品注冊管理辦法》[2]，提出要對上市后新藥進(jìn)行安全性管理。2011年5月，原衛(wèi)生部發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》[3]規(guī)定，對于處于監(jiān)測期的國產(chǎn)新藥，應(yīng)監(jiān)測和報(bào)告此藥上市后的不良反應(yīng)，對于首次進(jìn)口5年內(nèi)以及可能存在安全隱患的高風(fēng)險(xiǎn)藥品，應(yīng)開展重點(diǎn)監(jiān)測，這在一定程度上推動了我國藥物警戒的發(fā)展和突發(fā)不良反應(yīng)事件預(yù)警制度的建立。2017年6月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），這對我國藥品監(jiān)管制度提出了更高層次的要求。2019年8月，新修訂《藥品管理法》首次明確提出建立藥物警戒制度[4]，我國藥物警戒的發(fā)展前進(jìn)了一大步。2020年1月，國家市場監(jiān)管總局發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》[5]規(guī)定，藥品上市許可持有人（MAH）應(yīng)當(dāng)主動開展藥品上市后研究，加強(qiáng)對已上市藥品的持續(xù)管理；2021年5月，國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）發(fā)布的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》[6]（GVP） 闡釋了PASS 的定義，并對藥品上市后安全性研究有關(guān)細(xì)節(jié)作出詳細(xì)規(guī)定。為保障公眾用藥安全，我國藥品相關(guān)法律法規(guī)不斷完善，藥品安全主體責(zé)任也更加明確。

本文基于史密斯模型，分析PASS 政策框架及執(zhí)行過程中的影響因素，通過對4 個影響因素進(jìn)行分析并提出相應(yīng)建議，以期為PASS 政策執(zhí)行的優(yōu)化提供參考。

1 理論模型

1.1 史密斯政策執(zhí)行過程的分析框架

20世紀(jì)70年代，美國學(xué)者史密斯在《政策執(zhí)行過程》一文中，首次提出分析政策執(zhí)行過程及其影響因素的理論模型，該模型稱為“史密斯模型”，又稱“史密斯政策執(zhí)行過程模型”。史密斯認(rèn)為，政策執(zhí)行受多方因素影響，主要體現(xiàn)在理想化政策、執(zhí)行機(jī)構(gòu)、目標(biāo)群體、政策環(huán)境等4 個變量，這4 個變量緊密相關(guān)，彼此互相作用與影響。史密斯模型通過分析上述4 個變量之間的關(guān)系，使政策分析的脈絡(luò)更加清晰，能用于更準(zhǔn)確地分析和解決政策執(zhí)行過程中的問題。首先，理想化政策是指在毫無干擾的環(huán)境下達(dá)到的完美狀態(tài)，現(xiàn)實(shí)中難以實(shí)現(xiàn)，這是政策執(zhí)行前最重要的一環(huán)。其次，執(zhí)行機(jī)構(gòu)是指政府中具體負(fù)責(zé)政策執(zhí)行的機(jī)構(gòu)，涉及執(zhí)行人員的情況以及領(lǐng)導(dǎo)者的領(lǐng)導(dǎo)模式、技巧等。再次，目標(biāo)群體是指政策執(zhí)行的實(shí)施對象，即受政策影響最大的群體。最后，政策環(huán)境是指與政策執(zhí)行有關(guān)聯(lián)的影響因子，包括政治、經(jīng)濟(jì)、社會、文化因素等。

1.2 藥品上市后安全性研究政策執(zhí)行分析框架

史密斯認(rèn)為，政策執(zhí)行過程是上述4 種變量之間互相作用、互相協(xié)調(diào)的過程。在此過程中，無論是政策參與者還是執(zhí)行者，都會受到過程變量的影響，這兩者之間的政策張力以及因此帶來的沖突可能會引發(fā)“緊張”的政策關(guān)系。針對這種“緊張”的政策關(guān)系，可利用制度化或非制度化的措施處理出現(xiàn)的過程性問題并進(jìn)行問題反饋，通過協(xié)調(diào)與修正變量之間的關(guān)系，使政策得以有效執(zhí)行。基于史密斯模型中的4 個影響因子，構(gòu)建PASS 政策執(zhí)行分析框架，如圖1所示，這4 個影響因子會對PASS 政策執(zhí)行產(chǎn)生一定的影響。

圖1 史密斯模型的藥品上市后安全性研究政策執(zhí)行分析框架

2 藥品上市后安全性研究政策執(zhí)行影響因素分析

2.1 理想化政策

2019年新修訂《藥品管理法》實(shí)施后，MAH 制度開始在全國范圍實(shí)施[7]。MAH 制度實(shí)施前，藥品上市后階段涉及藥品流通質(zhì)量管理、上市后監(jiān)測、風(fēng)險(xiǎn)管理、批準(zhǔn)后研究等，其責(zé)任主體包括藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等，但未規(guī)定研發(fā)者對上市后藥品的義務(wù)和責(zé)任。MAH 制度實(shí)施后，藥品上市后階段的責(zé)任主體為MAH。根據(jù)《藥品管理法》第七十七條，MAH 應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對已上市藥品的持續(xù)管理[4]。2020年新修訂《藥品注冊管理辦法》進(jìn)一步細(xì)化了MAH 制度的框架、適用范圍等。MAH 制度的實(shí)施，降低了藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)的成本投入，激發(fā)了藥品研發(fā)積極性。然而，MAH 主動收集不良反應(yīng)并報(bào)告的意識仍有待提高，作為藥品安全“第一責(zé)任人”，部分MAH 未貫徹落實(shí)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定[8]。

GVP 是我國建立藥物警戒制度以來出臺的第一個藥物警戒規(guī)范性文件，論述了PASS 相關(guān)內(nèi)容。但與美國、日本等國家相比，我國對于PASS 還沒有詳細(xì)的規(guī)定?！端幤饭芾矸ā返谝话偃臈l規(guī)定，MAH未按照規(guī)定開展藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）監(jiān)測或者報(bào)告疑似ADR的，責(zé)令限期改正，給予警告；逾期不改正的，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓，并處十萬元以上一百萬元以下的罰款。可見，目前我國對MAH 違法行為的處罰措施限于警告和罰款，對MAH 的激勵、警示和威懾作用仍有待加強(qiáng)。

2.2 執(zhí)行機(jī)構(gòu)

PASS 政策的執(zhí)行機(jī)構(gòu)主要是國家藥監(jiān)局、省級藥品監(jiān)管部門以及衛(wèi)生行政部門等。藥品監(jiān)管部門和衛(wèi)生行政部門的工作職責(zé)包括保障公眾用藥安全，并對ADR 監(jiān)測和報(bào)告進(jìn)行監(jiān)督和管理。藥物警戒貫穿藥物發(fā)展全過程，包括上市前和上市后階段，其中上市后監(jiān)管包括ADR 監(jiān)測和報(bào)告。MAH 制度實(shí)施前，我國藥物警戒工作存在一些不足，如相關(guān)法律法規(guī)不完善、信息系統(tǒng)不成熟、藥物警戒體系不健全等[8]，ADR 報(bào)告和監(jiān)測以被動為主，對于新的、嚴(yán)重的ADR 分析能力有限，藥物警戒相關(guān)法律法規(guī)制定刻不容緩；MAH 制度的實(shí)施為建立健全藥物警戒相關(guān)法律法規(guī)提供了依據(jù)，促進(jìn)了我國GVP 的出臺，推動我國藥物警戒發(fā)展進(jìn)入新階段。同時(shí)，MAH 在ADR 監(jiān)測和報(bào)告方面的主動性也有所提高，但其主動性意識仍需進(jìn)一步加強(qiáng)。

隨著MAH、醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及患者對ADR 的重視，ADR 事件報(bào)告的數(shù)量逐年增加。藥品不良事件是指在藥物治療過程中發(fā)生的任何不幸的醫(yī)療衛(wèi)生事件，而這種事件不一定與藥物治療存在因果關(guān)系[9]。根據(jù)國家藥監(jiān)局統(tǒng)計(jì)，1999～2021年，全國ADR監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)累計(jì)收到《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》1883 萬份[10]，且每年ADR 事件數(shù)量不減反增，2011～2021年全國不良反應(yīng)/事件報(bào)告數(shù)量增長趨勢如圖2所示。2021年，全國不良反應(yīng)/事件共196.2 萬份，較2020年增長17.1%，但來源于MAH 的報(bào)告數(shù)量僅占同期總數(shù)的4.1%，較2020年的3.9% 并沒有明顯增長。由此可見，我國對ADR 的監(jiān)測亟需進(jìn)一步加強(qiáng)。2013～2021年，國家藥監(jiān)局發(fā)布的國家ADR監(jiān)測年度報(bào)告來源情況如圖3所示。數(shù)據(jù)顯示，近10年來，醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告的ADR 事件占大多數(shù)，其次是藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)；近3年來，MAH 報(bào)告的ADR 數(shù)量雖有所增加，但增幅不大，報(bào)告數(shù)量所占比例仍較低，我國GVP制度的落地還需要不斷完善相關(guān)配套制度和規(guī)范。

圖3 2013～2021年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告事件來源比例

在MAH 制度實(shí)施前，ADR報(bào)告的責(zé)任主體是藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、個人及其他，但從ADR 報(bào)告的數(shù)量來看，藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)報(bào)告數(shù)量較少，主要原因在于企業(yè)追求利益最大化，不愿在ADR 監(jiān)測和報(bào)告中投入更多人力、物力和財(cái)力，部分企業(yè)認(rèn)為公眾知曉ADR 報(bào)告會影響產(chǎn)品銷量和企業(yè)形象。相信隨著MAH 制度的持續(xù)推進(jìn)，上述狀況將得到改善。

2.3 目標(biāo)群體

目標(biāo)群體是指政策執(zhí)行的實(shí)施對象。PASS 實(shí)施對象包括MAH、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)等。郭莎莎等[11]認(rèn)為，河北省僅有少部分MAH 開展風(fēng)險(xiǎn)評估，原因可能是MAH 把更多的資源和精力投入到藥品上市前研究階段，而減少了藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管控的投入。方樂敏等[12]認(rèn)為，上海市部分MAH 存在未對藥品安全數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性評價(jià)、未實(shí)施評價(jià)和控制等問題，即使有些MAH 發(fā)現(xiàn)藥品存在風(fēng)險(xiǎn)信號，也沒有進(jìn)行控制，無法實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)管理的閉環(huán)。目前，我國ADR 報(bào)告來源以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主，藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)為輔，存在收集渠道不健全、漏報(bào)瞞報(bào)、信息利用率低、主動監(jiān)測意識不足等問題[13]。而藥物警戒制度的核心內(nèi)容是藥品風(fēng)險(xiǎn)管理，MAH 需要探測藥品全生命周期中的隱患信號，在未發(fā)生嚴(yán)重ADR 事件時(shí)就加以控制，確保藥品上市前與上市后的安全性。

藥品生產(chǎn)企業(yè)是保障藥品安全的責(zé)任主體。部分藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品上市前安全性研究的投入比上市后多，認(rèn)為藥品上市后安全性研究投入會增加企業(yè)負(fù)擔(dān)。企業(yè)加大對藥物警戒的資金投入，可能不會給企業(yè)帶來直接的經(jīng)濟(jì)利益，但可以保障企業(yè)獲得更大的經(jīng)濟(jì)利益。藥品生產(chǎn)企業(yè)有必要對上市后的藥品進(jìn)行監(jiān)測，降低藥品上市后的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 政策環(huán)境

我國藥品監(jiān)管由國家藥監(jiān)局、省級藥監(jiān)局、市縣藥監(jiān)部門三級管理[4]。由于各省份、城鄉(xiāng)之間醫(yī)療水平不同、資源分布不均、監(jiān)管能力存在差異等，加之跨省監(jiān)管協(xié)作機(jī)制仍有待完善，MAH制度順利實(shí)施的難度較大[14]。目前，我國藥品監(jiān)管部門對藥品的審批更加嚴(yán)格，并加強(qiáng)了上市后監(jiān)管。然而，每年ADR 報(bào)告數(shù)量仍在增加，原因之一是ADR安全性評價(jià)機(jī)制仍有待完善。少數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)為了通過審批偽造材料，加之審批時(shí)間縮減，導(dǎo)致藥品審批監(jiān)管難度加大，藥品質(zhì)量和安全性受到影響[15-16]。新藥上市前安全性研究需要經(jīng)過臨床試驗(yàn)階段，試驗(yàn)會受到時(shí)間、用藥人群等影響，導(dǎo)致新藥上市后的風(fēng)險(xiǎn)不能被準(zhǔn)確估量；而隨著上市后用藥人群的擴(kuò)大，風(fēng)險(xiǎn)隱患也在增加。因此，相關(guān)部門有必要開展PASS 研究。

隨著人們生活質(zhì)量的提高，醫(yī)療衛(wèi)生需求日益增加，國家出臺了一系列保證藥品質(zhì)量和安全的政策，同時(shí)加深了人們對藥品安全的認(rèn)識。GVP 強(qiáng)調(diào)了在開展PASS 過程中的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制，如MAH 應(yīng)當(dāng)監(jiān)測PASS期間的安全性信息，發(fā)現(xiàn)任何可能影響藥品獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡的新信息，應(yīng)當(dāng)及時(shí)開展評估，并采取適宜風(fēng)險(xiǎn)控制措施；研究中發(fā)現(xiàn)可能嚴(yán)重危害患者生命安全或公眾健康的藥品安全問題時(shí)，MAH 應(yīng)當(dāng)立即采取暫停銷售和使用、召回等緊急控制措施，并將召回和處理情況向省級藥品監(jiān)管部門和ADR 監(jiān)測機(jī)構(gòu)報(bào)告[6]。為了確保受試者或用藥者的安全，MAH 要在整個PASS 過程中貫徹風(fēng)險(xiǎn)管理理念，并對藥品全生命周期進(jìn)行監(jiān)測。

3 藥品上市后安全性研究政策執(zhí)行建議

3.1 完善PASS 政策，出臺PASS 管理規(guī)范和條例

我國的PASS 法律體系是以法律為主、法規(guī)為輔，共同指導(dǎo)MAH 進(jìn)行PASS，同時(shí)由相關(guān)部門指導(dǎo)和監(jiān)督研究全過程。MAH 應(yīng)建立藥品安全體系，對藥品上市后安全進(jìn)行監(jiān)測，包括ADR 監(jiān)測與報(bào)告流程規(guī)范、藥品上市前后風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)文件、藥品上市后再評價(jià)相關(guān)規(guī)定等[16]。MAH 制度的不斷完善，有利于MAH 開展PASS。

如上所述，目前我國在PASS 政策執(zhí)行過程中，對違法行為的行政處罰方式僅是警告和罰款。為保證PASS 政策的實(shí)施，建議在藥品監(jiān)管相關(guān)法律法規(guī)中對PASS 作出更詳細(xì)的規(guī)定，對違法行為制定更嚴(yán)厲的處罰措施（如停止銷售相關(guān)產(chǎn)品、吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》等），以進(jìn)一步督促M(fèi)AH 自覺遵守PASS 相關(guān)規(guī)定。同時(shí)，建議相關(guān)部門出臺PASS 相關(guān)管理規(guī)范等，從而更好指導(dǎo)MAH 開展PASS。

3.2 加強(qiáng)MAH 責(zé)任落實(shí)及對PASS 的監(jiān)管，加大PASS 投入

MAH 是藥物警戒的責(zé)任主體，職責(zé)包括對ADR 進(jìn)行監(jiān)測和報(bào)告。從已發(fā)生的ADR 事件來看，開展ADR 監(jiān)測不僅有助于發(fā)現(xiàn)上市前受環(huán)境等因素影響未被發(fā)現(xiàn)的安全性問題，還有助于發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品在流通或用藥過程中出現(xiàn)的問題。同時(shí)，ADR 監(jiān)測和報(bào)告的結(jié)果可作為藥品安全性評價(jià)的依據(jù)，從而保障藥品質(zhì)量和公眾用藥安全。此外，藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)在開展ADR 監(jiān)測時(shí)，還可向公眾展示最新的產(chǎn)品信息，這種具有主動性、自覺性的做法有利于企業(yè)樹立良好形象，增加公眾對企業(yè)的信任。因此，從長遠(yuǎn)來看，加大對PASS 的投入有利于企業(yè)發(fā)展。

3.3 提高藥品上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理

在PASS 政策執(zhí)行過程中，需要進(jìn)行藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理，包括識別藥品風(fēng)險(xiǎn)信號、啟動風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、藥品安全性再評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)效益再評價(jià)等[17]。MAH 實(shí)施藥物警戒制度時(shí)需改變思想觀念，由被動轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃颖O(jiān)測、識別、評估與控制藥品風(fēng)險(xiǎn)。在監(jiān)測階段，MAH 應(yīng)主動收集藥物警戒相關(guān)信息并按要求上報(bào)，完善ADR 網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)和藥品監(jiān)測機(jī)制，全面監(jiān)測藥品風(fēng)險(xiǎn)。在識別風(fēng)險(xiǎn)階段，MAH 應(yīng)增強(qiáng)對監(jiān)測信息的分析能力，識別信息中是否存在潛在風(fēng)險(xiǎn)信號。在評估階段，MAH 應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注具有潛在風(fēng)險(xiǎn)的信息，研究風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生機(jī)制，定期對藥品開展風(fēng)險(xiǎn)評估，包括藥品安全性評價(jià)、藥品潛在風(fēng)險(xiǎn)識別、主動開展PASS 等。在控制階段，MAH 應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，對存在的風(fēng)險(xiǎn)采取相應(yīng)的解決措施，并撰寫年度ADR 報(bào)告，減少藥品對公眾健康的危害。

3.4 健全藥品上市后安全性評價(jià)體系

ADR 數(shù)據(jù)信息是開展藥物警戒工作的基礎(chǔ)。2016年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價(jià)中心開發(fā)了中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（CHPS），通過該系統(tǒng)可主動監(jiān)測是否存在ADR 風(fēng)險(xiǎn)。該監(jiān)測手段靈敏度高、便于數(shù)據(jù)分析，優(yōu)化了醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)ADR 事件的流程，提高了醫(yī)療機(jī)構(gòu)對ADR的監(jiān)測水平，為藥品上市后安全性評價(jià)提供了數(shù)據(jù)信息支撐。

藥品上市后安全性評價(jià)體系的構(gòu)建和完善是PASS 的內(nèi)容之一，對于開展PASS 具有重要意義。藥品上市前和上市后都需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，上市后安全性評價(jià)有利于識別和確認(rèn)藥品上市后是否存在安全隱患，如存在安全隱患，則需要采取暫停銷售、召回藥品等措施，從而有效防止更嚴(yán)重的ADR 事件發(fā)生。在藥品審批階段，建議藥品監(jiān)管部門加強(qiáng)對申請資料的審查，確保資料真實(shí)可靠。為保證安全性評價(jià)的真實(shí)性和準(zhǔn)確性，建議選擇德才兼?zhèn)?、?jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師作為藥品安全性評價(jià)專家。此外，建議藥品監(jiān)管部門完善新藥上市后安全性評價(jià)體系，定期對藥品開展抽檢和ADR 監(jiān)測[18]。

近年來，我國不斷出臺規(guī)范藥物警戒相關(guān)文件，藥物警戒體系逐漸完善，相關(guān)法律法規(guī)不斷成熟，為MAH 開展PASS 提供了保障。MAH 制度雖已被寫入《藥品管理法》中，但仍處于推進(jìn)階段，還需要不斷完善。GVP 的頒布，促進(jìn)了MAH 制度和PASS制度的推行，但同時(shí)需要注意，ADR 監(jiān)測和管理方面還需完善，需要出臺PASS 管理規(guī)范等來進(jìn)一步明確PASS 相關(guān)內(nèi)容，加強(qiáng)對PASS 的監(jiān)管和風(fēng)險(xiǎn)管理，建立健全藥品上市后安全性評價(jià)體系，從而最大程度地降低藥品安全風(fēng)險(xiǎn)，保障公眾生命安全與健康。