李青，梁寬，胡夢(mèng)嬌，趙靜利，羅婷婷

寶雞市人民醫(yī)院兒科，陜西 寶雞 721000

支氣管哮喘是兒科常見的一種慢性氣道性疾病，患兒表現(xiàn)為氣促、喘息、咳嗽、胸悶等[1]。其中咳嗽和喘息呈陣發(fā)性發(fā)作，常在夜間和清晨發(fā)作加劇，發(fā)作時(shí)可有呼吸困難的表現(xiàn)，且常反復(fù)發(fā)作，對(duì)患兒身心健康發(fā)展不利[2]。難治性哮喘指在經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療長(zhǎng)達(dá)半年后仍無(wú)法達(dá)到臨床哮喘控制標(biāo)準(zhǔn)的患兒[3]，嚴(yán)重者可有不同程度的心肺功能受損，可誘導(dǎo)肺源性心臟病的發(fā)生，對(duì)患兒的生命有著較大的威脅。目前臨床治療以早期干預(yù)，控制病情發(fā)展等措施，以吸入性糖皮質(zhì)激素為主要首選藥物，其可通過(guò)直接作用于氣道黏膜，對(duì)于局部抗炎效果較好，可有效緩解患兒臨床癥狀，但對(duì)于難治性哮喘患兒效果有限，孟魯司特鈉片屬于白三烯受體拮抗劑，此前有較多學(xué)者聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于難治性哮喘患兒中，可有效提高臨床療效[4-5]，但臨床仍有患兒療效不佳。紅霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有廣譜抗菌的作用，可抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，朱海玲等[6]將其應(yīng)用于老年哮喘的治療中具有較好的療效。本研究為進(jìn)一步了解其對(duì)兒童難治性哮喘的應(yīng)用效果，以小劑量紅霉素作為輔助用藥，聯(lián)合孟魯司特鈉應(yīng)用于兒童難治性哮喘中，觀察小劑量紅霉素聯(lián)合孟魯司特鈉治療兒童難治性哮喘的臨床療效，為臨床治療提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2021年10月寶雞市人民醫(yī)院收治的80例符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的難治性哮喘患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合兒童支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)規(guī)范性治療6個(gè)月后仍不能達(dá)到哮喘理想控制。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有先天性免疫系統(tǒng)障礙者；(2)合并嚴(yán)重心、腦、腎功能不全者；(3)不能配合完成本研究者；(4)對(duì)本研究治療藥物存在過(guò)敏者。采用隨機(jī)數(shù)表法將將患兒分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。觀察組中男性24例，女性16例；年齡4～12歲，平均(7.96±1.83)歲；病程0.5～4年，平均(2.24±0.79)年。對(duì)照組中男性18例，女性22例；年齡4～11歲，平均(7.49±1.59)歲；病程0.4～4年，平均(2.19±0.81)年。兩組患兒的年齡、性別、病程等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患兒家屬知情并已簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組患兒均給予布地奈德吸入粉霧劑(注冊(cè)證號(hào)H20140421，芬蘭Orion Corporation Orion Pharma，Espoo Plant，200μg×200吸)治療，200～400μg/次，2次/d。對(duì)照組患兒在此基礎(chǔ)上添加孟魯司特鈉片口服治療，即給予孟魯司特鈉咀嚼片(注冊(cè)證號(hào)H20181210/國(guó)藥準(zhǔn)字J20130054，英國(guó)Merck Sharp&Dohme Ltd，5 mg×5片)5 mg/次，1次/d，睡前服用。觀察組患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量紅霉素口服治療，即給予紅霉素腸溶片(國(guó)藥準(zhǔn)字H44021101，特一藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，0.125 g×100片)3～5 mg/(kg·次)，3次/d。所有患兒均持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法(1)臨床癥狀緩解時(shí)間：比較兩組患兒的喘息、肺部濕啰音以及咳嗽緩解的時(shí)間，緩解時(shí)間越短，說(shuō)明患兒恢復(fù)的越快。(2)肺功能：分別于治療前后，檢測(cè)患兒的肺功能相關(guān)指標(biāo)，即第一秒用力呼氣量(FEV1)、最大呼氣流速峰值(PEF)，用力呼氣75%流速(FEF75)以及最大呼氣中期流速(MMEF75/25)。(3)T淋巴細(xì)胞亞群及血清炎癥相關(guān)因子：分別于治療前后，抽取患兒清晨空腹靜脈血6 mL，平分為2份，一份用于檢測(cè)血清炎癥相關(guān)因子[白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-13(IL-13)以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]，一份用于檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。IL-8、IL-13、TNF-α均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)(試劑盒：均采自江西艾博因生物科技有限公司)，T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)(儀器：美國(guó)貝克曼DxFLEX)。均由我院檢驗(yàn)科資深檢驗(yàn)師按照說(shuō)明書及儀器說(shuō)明進(jìn)行操作。(4)哮喘控制情況：采用兒童哮喘控制測(cè)試(C-ACT)評(píng)分[8]評(píng)估患兒治療前后哮喘控制情況，C-ACT中主要包括呼吸急促，急救藥物的使用，哮喘對(duì)生活和工作的影響，夜間覺醒情況，患兒對(duì)哮喘控制的標(biāo)化等5各方面，共7個(gè)問(wèn)題，前4個(gè)問(wèn)題由兒童自行回答(每項(xiàng)評(píng)分0～3分)，后3項(xiàng)由家長(zhǎng)回答(每項(xiàng)評(píng)分0～5分)，總分27分，分?jǐn)?shù)越高，說(shuō)明患兒哮喘控制越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布且方差齊，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間差異比較采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)，同組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的臨床癥狀緩解時(shí)間比較所有患兒配合度較好，均順利完成隨訪。觀察組患兒的喘息、肺部濕啰音以及咳嗽緩解時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患兒的臨床癥狀緩解時(shí)間比較(d，±s)Table 1 Comparison on remission time of clinical symptoms between the two groups(d,±s)

表1 兩組患兒的臨床癥狀緩解時(shí)間比較(d，±s)Table 1 Comparison on remission time of clinical symptoms between the two groups(d,±s)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)40 40喘息6.24±1.32 7.14±1.57 2.775 0.007肺部濕啰音1.23±0.54 1.59±0.47 3.180 0.002咳嗽5.49±0.54 6.47±1.12 4.985 0.001

2.2 兩組患兒治療前后的肺功能比較治療前，兩組患兒FEV1、PEF、FEF75以及MMEF75/25指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒FEV1、PEF、FEF75以及MMEF75/25指數(shù)均有上升，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后的肺功能比較(±s)Table 2 Comparison of pulmonary function between the two groups before and after treatment(±s)

表2 兩組患兒治療前后的肺功能比較(±s)Table 2 Comparison of pulmonary function between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。Note：Compared with the same group before treatment,a P＜0.05.

組別例數(shù)FEV 1(L) PEF(L/s) FEF75(L/s) MMEF75/25(L/s)觀察組對(duì)照組t值P值40 40治療前1.62±0.24 1.59±0.31 0.484 0.630治療后1.84±0.37a 1.67±0.24a 2.438 0.017治療前3.67±0.31 3.69±0.26 0.313 0.755治療后4.12±0.29a 3.97±0.19a 2.736 0.008治療前0.95±0.26 0.94±0.34 0.148 0.883治療后1.29±0.32a 1.12±0.17a 2.967 0.004治療前1.78±0.24 1.81±0.28 0.514 0.608治療后2.06±0.24a 1.92±0.17a 3.011 0.004

2.3 兩組患兒治療前后的血清炎癥因子水平比較治療前，兩組患兒的IL-8、IL-13以及TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒的IL-8、IL-13以及TNF-α水平均有下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后的血清炎癥因子水平比較(±s)Table 3 Comparison on levels of serum inflammatory factors between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患兒治療前后的血清炎癥因子水平比較(±s)Table 3 Comparison on levels of serum inflammatory factors between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。Note:Compared with the same group before treatment,a P＜0.05.

組別例數(shù)IL-8(ng/L) IL-13(μg/L) TNF-α(ng/mL)治療后0.74±0.14a 1.06±0.21a 4.761 0.001觀察組對(duì)照組t值P值40 40治療前242.21±47.65 244.17±52.12 0.176 0.861治療后74.12±22.32a 88.54±21.19a 2.963 0.004治療前142.65±23.47 143.26±21.25 0.122 0.903治療后92.57±12.36a 101.56±11.25a 3.402 0.001治療前1.35±0.24 1.32±0.31 0.484 0.630

2.4 兩組患兒治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群水平比較治療前，兩組患兒的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均有上升，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患兒CD8+水平均有下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群水平比較(±s)Table 4 Comparison on levels of T lymphocyte subsets between the two groups before and after treatment(±s)

表4 兩組患兒治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群水平比較(±s)Table 4 Comparison on levels of T lymphocyte subsets between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。Note:Compared with the same group before treatment,a P＜0.05.

組別例數(shù)CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD3+/CD8+觀察組對(duì)照組t值P值40 40治療前58.64±7.17 59.12±6.89 0.305 0.761治療后68.54±8.97a 63.47±9.12a 2.507 0.014治療前31.24±5.46 31.17±4.97 0.060 0.952治療后36.79±5.14a 33.57±4.98a 2.846 0.006治療前26.57±5.12 26.62±4.97 0.044 0.965治療后21.12±3.27a 24.12±3.32a 4.072 0.001治療前1.17±0.42 1.16±0.39 0.110 0.913治療后1.74±0.34a 1.39±0.28a 5.026 0.001

2.5 兩組患兒治療前后的C-ACT評(píng)分比較治療前，兩組患兒的C-ACT評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P＞0.05)，治療后，兩組患兒的C-ACT評(píng)分均有上升，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患兒治療前后的C-ACT評(píng)分比較(±s)Table 5 Comparison of C-ACT scores between the two groups before and after treatment(±s)

表5 兩組患兒治療前后的C-ACT評(píng)分比較(±s)Table 5 Comparison of C-ACT scores between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。Note:Compared with the same group before treatment,a P＜0.05.

22.12±0.97a 20.12±1.37a 7.535 0.000觀察組對(duì)照組t值P值40 40 18.57±1.26 18.45±1.12 0.450 0.654

3 討論

目前臨床無(wú)根治支氣管哮喘的方案，以控制病情為主[9]。而難治性哮喘患兒哮喘控制率較差，常反復(fù)發(fā)作，且需長(zhǎng)期規(guī)范性用藥，隨著時(shí)間的推移可能會(huì)造成氣管不可逆的狹窄和氣道重塑，嚴(yán)重影響患兒心理和生理的健康成長(zhǎng)[10]。嚴(yán)重者可造成心肺功能不可逆性受損，有可能發(fā)展為肺源性心臟病，死亡率較高。為進(jìn)一步提高難治性哮喘的臨床控制率，本研究將小劑量紅霉素與孟魯司特鈉片進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果顯示，觀察組患兒的臨床癥狀緩解時(shí)間短于對(duì)照組，且治療后觀察組患兒肺功能優(yōu)于對(duì)照組，提示小劑量紅霉素的輔助治療可能有效提高臨床療效。

目前臨床公認(rèn)支氣管哮喘的發(fā)展與氣道慢性炎癥的形成及自身免疫狀態(tài)有關(guān)[11]。IL-8、IL-13均為白介素家族成員，IL-8由巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌，其主要生物學(xué)活性為吸引和激活中性粒細(xì)胞，有介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)的作用[12]，IL-13由Th2細(xì)胞生成，可激活單核巨噬細(xì)胞的活性，對(duì)炎癥反應(yīng)具有拮抗作用[13]。TNF-α是一種涉及到系統(tǒng)性炎癥的細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞分泌，有著調(diào)節(jié)機(jī)體免疫細(xì)胞的功能，參與著機(jī)體許多生理和病理反應(yīng)的過(guò)程[14]。本研究顯示治療后，兩組患兒的IL-8、IL-13以及TNF-α水平均有下降，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，可能與小劑量紅霉素的聯(lián)合治療有關(guān)，陳芳等[15]將羅紅霉素應(yīng)用于哮喘治療中，具有較好的抗炎效果，本研究與其具有異曲同工之妙。本研究采用的布地奈德吸入劑具有較為高效的局部抗炎作用，孟魯司特鈉是目前臨床公認(rèn)效果最好的白三烯受體拮抗劑，可有效降低患兒氣管敏感性，抑制氣道高反應(yīng)。紅霉素具有廣譜抗菌的作用，可通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白的合成來(lái)達(dá)到抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的作用，可有效抑制炎性介質(zhì)的釋放，聯(lián)合孟魯司特鈉及布地奈德可更好的降低患兒氣道高反應(yīng)性，更好的發(fā)揮激素抗炎作用，以改善患兒臨床癥狀。

免疫反應(yīng)紊亂是造成炎癥發(fā)生及發(fā)展的主要生理過(guò)程，CD3+、CD4+、CD8+為T淋巴細(xì)胞亞群的重要因子，在維持機(jī)體免疫平衡中具有主要作用[16]。CD3+水平變化可反應(yīng)機(jī)體總體免疫功能狀態(tài)，CD4+屬于輔助性T細(xì)胞，具有協(xié)助細(xì)胞及體液免疫功能，CD8+與CD4+作用相反，具有殺傷或抑制T細(xì)胞免疫作用，正常情況下，兩者處于平衡狀態(tài)。研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患兒的CD3+、CD4+水平均有上升，CD8+水平均有下降，說(shuō)明兩種治療方案均可改善患兒的機(jī)體免疫功能，但治療后觀察組患兒的CD3+、CD4+、CD8+水平優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明觀察組患兒免疫功能改善更佳，與小劑量紅霉素的添加有效降低炎癥反應(yīng)，維持機(jī)體炎癥因子動(dòng)態(tài)平衡有關(guān)。C-ACT評(píng)分是反映患兒近4周的哮喘控制情況，研究顯示，治療后，觀察組的C-ACT評(píng)分明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明小劑量紅霉素聯(lián)合孟魯司特鈉可有效提高患兒的哮喘控制程度。

綜上所述，小劑量紅霉素聯(lián)合孟魯司特鈉可有效降低難治性哮喘患兒的血清炎癥因子，維持機(jī)體免疫平衡，提高患兒肺功能，改善患兒臨床癥狀，以提高患兒哮喘控制程度。