周 強，代興斌，孫雪梅

（1.南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210046；2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院血液內科，江蘇 南京 210029）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重危害人類健康[1]。目前MM 仍無法治愈，且?guī)缀跛谢颊叨紩洑v復發(fā)和出現耐藥[2]。同時，高額的藥物費用、嚴重不良反應也使患者的生活質量大大下降。因此，尋找安全、有效、經濟的診療模式尤為重要。中醫(yī)藥治療MM 具有悠久的歷史，積累了豐富的經驗。多項研究表明[3-5]，中醫(yī)藥治療MM 不僅可以緩解骨痛、促進骨髓造血功能、調節(jié)免疫系統(tǒng)，還可以增強化療敏感性、緩解化療副作用。但中醫(yī)藥缺乏對MM 病因病機和治療的系統(tǒng)論述，近現代中醫(yī)治療MM 以辨證論治為基礎，各醫(yī)家對該病的認識也有不同見解，不利于MM 中醫(yī)藥理論的形成和發(fā)展。證素辨證在一定程度上克服了證候分類不統(tǒng)一、缺乏客觀性等問題，能更好地服務于大數據時代下的中醫(yī)發(fā)展，提高中醫(yī)診療水平[6]。為揭示目前中醫(yī)對MM 認識的一般規(guī)律，本研究擬對近30 年來中醫(yī)藥診治MM 的文獻進行整理，以數理統(tǒng)計方法對證型、證素（病位、病性）及中藥使用等進行數據挖掘，探索其分布規(guī)律，以期為臨床規(guī)范化、標準化辨證論治提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“多發(fā)性骨髓瘤”“中醫(yī)”“證型”“證候”等為關鍵詞，檢索中國知網數據庫、維普中文期刊數據庫、萬方數據庫公開發(fā)表的有關文獻，檢索時限為1992 年1 月-2022 年5 月。以中國知網數據庫為例，檢索策略為（“中醫(yī)”O(jiān)R“證候”O(jiān)R“證型”）AND（“多發(fā)性骨髓瘤”O(jiān)R“骨髓瘤”O(jiān)R“漿細胞骨髓瘤”）。

1.2 文獻篩選 ①檢索文獻，對比各數據庫的檢索文獻，相同者僅取一篇；②未收錄全文者，手工檢索全文；③通過閱讀題目、摘要，根據納入、排除標準進行初步排除；④符合納入標準的文獻進一步閱讀全文，進行二次篩選。

1.3 納入標準 ①明確診斷為MM；②明確為關于MM 中醫(yī)證候分型的文獻，包括辨證分型研究、辨證治療臨床研究；③明確為使用中醫(yī)藥治療MM 的文獻，包括經方、名家驗方或自擬中藥。

1.4 排除標準 ①動物實驗及綜述類文獻；②報道個案的文獻；③重復發(fā)表的文獻。

1.5 證型整理、中藥整理、術語規(guī)范與證素提取 證型名稱和分類參照新世紀全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)診斷學》《中醫(yī)臨床診療術語·證候部分》《血液病中醫(yī)治驗心悟》，對文獻中所提及的證候名稱進行規(guī)范，對內涵相同但名稱不同的中醫(yī)證候名進行統(tǒng)一。證素提取參考《證素辨證學》，將納入文獻中所涉及的證候拆分為病位證素和病性證素兩部分，如“腎虛血瘀”拆分為病位證素“腎”及病性證素“血瘀”。再結合實際參考文獻，將復合證候分解為證候要素并分別計數，如氣血兩虛型頻數為30，則氣虛和血虛的頻數均計為30。中藥整理參照全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學》，以對文獻中所提及的且有多種別稱的中藥進行藥物名稱規(guī)范化，并統(tǒng)計在庫，如大貝、貝母統(tǒng)一為浙貝母，并對藥物功效分類進行規(guī)范化劃分，如對炮制后發(fā)生性味改變的藥物，如生地黃和熟地黃，不歸為一味。

1.6 統(tǒng)計學方法 運用Microsoft Excel 2016 建立數據庫，將收集有關的文獻提取數據并錄入文獻標題、病例、證型及證素要點，然后運用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件對證型頻數分布及構成比進行統(tǒng)計處理，計數資料以（n）和（%）進行描述。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 依據設立的關鍵詞，從3 個數據庫共檢索出文獻328 篇。經過進一步篩選及評定，最終納入合格文獻54 篇。

2.2 證型分布情況 文獻中共涉及證型類型25 種，其中實證出現頻次87 次，虛證出現頻次101 次，虛實結合證頻次出現37 次，分別占全部證型的38.67%、44.89%和16.44%。實證中出現頻次最高的前3 位證型依次是痰瘀阻絡證、痰毒瘀阻證、熱毒熾盛證，見表1。虛證中出現頻次最高的前3 位證型依次是氣血兩虛證、肝腎陰虛證與脾腎陽虛證，見表2。虛實結合證中頻次出現最高的前3 位證型依次是腎虛血瘀證、腎虛濕熱證、陽虛痰阻證，見表3。

表1 MM 實證證型分布情況（n，%）

表2 MM 虛證證型分布情況（n，%）

表3 MM 虛實結合證型分布情況（n，%）

2.3 病位證素分布情況 共提取病位證素4 類，其中腎出現頻次最高，其次是肝、脾、肺，見表4。

表4 MM 病位證素分布情況（n，%）

2.4 病性證素分布情況 MM 的病性證素共11 個，其中實證病性因素共7 個，出現頻次共148 次，虛證共4 個，出現頻次共129 次。其中，實證常見前3 位病性類證素依次為瘀、痰、熱毒，見表5；虛證常見前3 位病性類證素依次為陰虛、氣虛、陽虛和血虛，見表6。

表5 MM 實證病性證素頻次分布情況（n，%）

表6 MM 虛證病性證素頻次分布情況（n，%）

2.5 中藥使用情況 共得到86 首復方，包括247 味中藥，藥物出現頻數總計1145 次。中藥功效分類中，補虛藥出現頻數最高，達到541 次，占比47.25%，活血化瘀藥占比17.29%，清熱藥占比15.20%，利水滲濕藥和化痰止咳平喘藥分別占4.10%、3.14%，見表7。另統(tǒng)計使用頻數≥15 的單味中藥的應用情況，使用頻次最高的前5 味中藥依次為熟地黃、黃芪、當歸、補骨脂、甘草，見表8。

表7 前5 位中藥功效分類頻數及構成比情況（n，%）

表8 頻數≥15 的單味中藥頻數分布情況（n）

3 討論

中醫(yī)關于MM 的治療散見于歷史文獻，隨著中西醫(yī)結合的發(fā)展，中醫(yī)對MM 的認識也越來越深入，診療經驗越來越豐富，但缺乏系統(tǒng)規(guī)范論述，且無統(tǒng)一標準診療規(guī)律，尚缺乏探討證素研究應用于MM 的相關報道。根據朱文峰[7]教授在《證素辨證學》中提及，證素是證候的基本要素，包括病位證素和病性證素兩大類，掌握證素辨證能夠地把復雜的證型量化，促使臨床醫(yī)生更為規(guī)范、準確的辨證。

本研究結果發(fā)現，MM 的證型可達25 種，實證以痰瘀阻絡證為主，虛證以氣血兩虛證多見，正虛邪實中腎虛血瘀證頻數最多，因此目前中醫(yī)對MM 的證候分型繁多復雜，難以統(tǒng)一。證候要素分析顯示，病性證素共11 個，其中最常見實性病機分別為瘀、痰、熱毒，而常見虛性病機以陰虛較為多見。病位主要涉及腎，其次是肝、脾，可見在MM 所涉及的臟腑認識上，目前觀點相對一致。

主流病機常認為[8]，MM 患者年老體衰，又或情志失調，或房勞過度等使氣血陰陽失調、臟腑精氣虧虛，痰瘀毒搏結，閉阻經絡，致經脈筋骨失于濡養(yǎng)，因此最新版血液疾病優(yōu)勢病種中醫(yī)診療方案[9]將MM分為氣血虧虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證和痰瘀痹阻證。本研究中出現頻率較高的5 種證型分別為腎虛血瘀證、氣血兩虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、痰瘀阻絡證。因此，需要討論的是出現頻率最多的腎虛血瘀證。宗《素問遺篇·刺法論》所謂：“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。中醫(yī)一致認為，正氣虧虛是惡性腫瘤發(fā)生的根本病因，繼發(fā)痰瘀等病理產物為標，根本病機為本虛標實[10]。就MM 而言，患者多年老體虛，臟腑漸虧，或因先天稟賦不足，或后天失養(yǎng)，或久病失治，從而使氣血虧虛，陰陽失調[11]。而腎為先天之本，藏精，主骨生髓，肝主筋而藏血，精血互生，肝腎同源。長期的氣血虧虛，必然導致腎虛，腎虛則精不化血，氣血不生[12，13]。因此，MM正虛多與肝腎相關[14]。而本研究進一步通過病性證素分析顯示，腎虛以陰虛為主。同時，研究也顯示，MM 的標實多見痰瘀阻絡、痰毒瘀阻、熱毒熾盛，病理因素可涉及瘀、痰、熱毒，實證常為全身病機；進一步通過頻數分析可知，以血瘀為主。究其原因，MM常因邪毒內侵，氣血不暢而致血瘀；或氣虛無力推動血液運行而成瘀；或脾腎虧虛，水液不化，日久生瘀；或肝郁氣滯而瘀[15]。痰可由陽虛而氣化失司，水液停聚而成；腎陰不足，陰虛內熱，熱灼津液成痰；或外感寒濕，濕邪入體成痰[16]，而痰濕常最終影響血液運行而致痰瘀互結[17]。因此，本病之標以血瘀為主[18]。通過上述分析，筆者認為，腎虛血瘀證是目前文獻統(tǒng)計分析中出現頻率最多的證型，具有中醫(yī)理論基礎，如能通過代謝組學等現代研究方法證實將具有重要理論價值和現實意義。

中藥統(tǒng)計數據分析顯示，中醫(yī)治療MM 以補虛藥為主，常用藥物為熟地黃、黃芪、當歸、補骨脂，或用活血化瘀藥（如丹參、桃仁、紅花）、祛濕、化痰、解毒等類藥以治標。熟地黃、黃芪、當歸、補骨脂等為使用頻次最多的藥物，與上述分析的MM 病機以正氣虧虛相關，熟地黃補腎填精，黃芪、當歸益氣養(yǎng)血，補骨脂益腎溫陽，體現了中醫(yī)治病求本的原則。現代中藥藥理學也證實，熟地黃[19]在骨髓造血干細胞的增殖分化過程中，熟地黃水提液加速增殖血紅細胞以及血紅蛋白，有效恢復機體造血功能；黃芪多糖能夠抑制骨髓瘤細胞U266 的增殖、遷移，并誘導其凋亡，是治療骨髓瘤的潛在藥物[20]?？v觀目前用藥，MM 治則以益腎活血法為主，總體體現了標本兼顧的用藥思想，兼加抗腫瘤藥物以增強療效，藥物統(tǒng)計符合證型及證素統(tǒng)計結果，體現了中醫(yī)理法方藥的一致性。

綜上所述，MM 證候以痰瘀阻絡證、氣血兩虛證、腎虛血瘀證為主，本虛標實為辨證要點。MM 病位在腎，與肝脾密切相關。MM 主要致病因素為痰、瘀、毒、虛，主要使用藥物熟地黃、黃芪、當歸、補骨脂等補虛類藥物。本研究雖規(guī)范提取證素要點，廣泛選取文獻，但仍無法避免文獻質量參差不齊，證型記載模棱兩可等問題。因此，本研究結論尚待真實世界大量病例研究和觀察進一步證實。此外，尋找MM 相關中醫(yī)證型、證素的物質基礎對發(fā)展相關理論十分必要。