朱君雅 姚 文 倪錫森 蔣 沁

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病中最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，也是成人失明的主要原因[1-2]。DR的發(fā)病癥狀表現(xiàn)為周細(xì)胞丟失、內(nèi)皮細(xì)胞受損、基底膜增厚、血管通透性增加、血管閉塞、微動(dòng)脈瘤以及視網(wǎng)膜水腫等[3]，其中糖尿病性黃斑水腫(DME)是DR患者視力損害的主要原因，目前尚未得到有效治療。DME的機(jī)制包括以玻璃體牽引綜合征為代表的物理機(jī)械原因，神經(jīng)遞質(zhì)的興奮毒性，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)以及炎癥因子等因素。血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)由內(nèi)屏障(iBRB)和外屏障(oBRB)組成，其中iBRB是由毛細(xì)血管管壁的內(nèi)皮細(xì)胞和壁內(nèi)周細(xì)胞組成，其結(jié)構(gòu)基于神經(jīng)血管單元(NVU)能夠控制血液成分不能自由進(jìn)入視網(wǎng)膜，一旦屏障破壞將導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫。越來(lái)越多的研究表明，DR是一種神經(jīng)血管性疾病[4-5]，導(dǎo)致血管功能障礙的潛在機(jī)制包括BRB的改變，血管通透性增加以及毛細(xì)血管退行性改變[6]，在DME中，由于BRB分解等外部因素，如缺血、高血糖、炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元死亡以及由此產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子導(dǎo)致血漿成分在視網(wǎng)膜內(nèi)積累而導(dǎo)致黃斑水腫。本文從NVU的角度就黃斑水腫的發(fā)病機(jī)制與BRB的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 NVU

NVU的概念最初起源于血-腦屏障，指的是神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)高度分化的血管系統(tǒng)之間的功能耦合和相互依賴關(guān)系[7-8]。在視網(wǎng)膜中，NVU主要是由血管系統(tǒng)(內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞)、大膠質(zhì)細(xì)胞(星形膠質(zhì)細(xì)胞和Müller細(xì)胞)、神經(jīng)元(神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞和水平細(xì)胞)以及免疫細(xì)胞(小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)組成[9]。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等在淺層毛細(xì)血管叢形成表層NVUs,而無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)突如小膠質(zhì)細(xì)胞形成中間神經(jīng)叢NVUs,小膠質(zhì)細(xì)胞包裹水平細(xì)胞形成深層神經(jīng)叢NVUs[10]，并且每條神經(jīng)均能在某種程度上調(diào)控相鄰毛細(xì)血管的血管通透性。

視網(wǎng)膜細(xì)胞完成自身功能依賴于持續(xù)性供能，血液作為氧氣的載體能夠與紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白以及其他可溶性分子(如葡萄糖)結(jié)合產(chǎn)生ATP，并在輸送過(guò)程中受到其他局部因素的調(diào)節(jié)[11]。流經(jīng)視網(wǎng)膜的血液和神經(jīng)元活動(dòng)緊密耦合，而神經(jīng)元又依賴于光刺激，已有研究證明，增加光刺激可以增加視網(wǎng)膜血流量[12-13]，這一現(xiàn)象是由神經(jīng)血管耦合引起的。視網(wǎng)膜NVU的所有細(xì)胞均緊密相連，根據(jù)代謝需求調(diào)節(jié)血流量，并維持內(nèi)部BRB完整性。

2 BRB血管通透性與視網(wǎng)膜水腫

視網(wǎng)膜作為高代謝組織依靠BRB供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)[14]，BRB能夠調(diào)節(jié)離子平衡、維持水和血漿滲透壓并保證氨基酸和葡萄糖的輸送[15]。BRB由兩個(gè)不同的屏障組成，oBRB由相鄰的色素上皮細(xì)胞形成的緊密連接組成，控制毛細(xì)血管和視網(wǎng)膜內(nèi)部運(yùn)輸，能夠調(diào)節(jié)血液中的溶質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[16]，iBRB由位于基底膜上的內(nèi)皮細(xì)胞以及周細(xì)胞組成，并被Müller細(xì)胞的突起包裹，Müller細(xì)胞能夠通過(guò)傳遞調(diào)控信號(hào)來(lái)影響視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞和iBRB的活性[17]。iBRB毛細(xì)血管為神經(jīng)元提供氧氣、葡萄糖和必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并且能夠限制血液里的其他分子和細(xì)胞進(jìn)入視網(wǎng)膜組織[18]，iBRB破壞的中心機(jī)制是視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞通透性改變，這是許多眼部疾病的一個(gè)重要標(biāo)志，包括DR、年齡相關(guān)性黃斑變性和黃斑水腫。視網(wǎng)膜毛細(xì)血管沒(méi)有外膜或者中膜，只有一層內(nèi)皮細(xì)胞，周細(xì)胞嵌在血管周邊的間隙內(nèi)，血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞周圍及之間的基底膜形成血管腔。BRB的血管通透性受內(nèi)皮細(xì)胞間連接以及內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)合進(jìn)行調(diào)節(jié)。血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接是通過(guò)存在于細(xì)胞間隙的緊密連接蛋白包括閉合蛋白(occludin)、血管內(nèi)皮鈣連蛋白(VE-cadherin)和Claudin來(lái)建立的。DME形成的最主要原因是血管通透性增加，其特征是血管滲漏、組織水腫和中央視網(wǎng)膜硬性滲出物的沉積，長(zhǎng)期的高血糖會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管自我調(diào)節(jié)能力喪失，小動(dòng)脈和小靜脈擴(kuò)張[19-20]，增加毛細(xì)血管靜水壓，導(dǎo)致組織水腫，并導(dǎo)致毛細(xì)血管壁擴(kuò)張形成微動(dòng)脈瘤或者破裂出血[21]。由于較小的溶質(zhì)更容易在血管壁上雙向擴(kuò)散，特別是通過(guò)細(xì)胞旁途徑，所以間質(zhì)中大蛋白濃度的增加是導(dǎo)致組織滲透壓增加以及隨后視網(wǎng)膜水腫形成的主要原因，BRB破裂引起的血漿溶質(zhì)滲漏以及毛細(xì)血管靜水壓升高會(huì)導(dǎo)致間質(zhì)滲透壓升高，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫。

3 NVU與BRB血管通透性

BRB的改變是DME疾病的主要標(biāo)志，其特征在于周細(xì)胞丟失，內(nèi)皮細(xì)胞連接破壞以及基底膜增厚。有研究表明，膠質(zhì)細(xì)胞以及神經(jīng)元也會(huì)影響B(tài)RB的功能[22-23]，神經(jīng)節(jié)、無(wú)長(zhǎng)突和小膠質(zhì)細(xì)胞在結(jié)構(gòu)和功能上均為構(gòu)成NVU的主要細(xì)胞[24]，為內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能提供支持和保護(hù)[25]，因此，神經(jīng)元損傷會(huì)間接影響視網(wǎng)膜血管和膠質(zhì)細(xì)胞，研究表明，組成NVU的所有細(xì)胞均以不同方式參與了BRB的分解[10]。視網(wǎng)膜血管主要由淺血管叢、中血管叢、深血管叢三層組成，這三層血管網(wǎng)相互連通供養(yǎng)視網(wǎng)膜內(nèi)組織。視網(wǎng)膜中血管叢和深血管叢中的毛細(xì)血管是構(gòu)成iBRB的主要毛細(xì)血管。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞作為視網(wǎng)膜的信號(hào)調(diào)節(jié)因子，是第一個(gè)被檢測(cè)到的由糖尿病誘導(dǎo)而發(fā)生凋亡的神經(jīng)元[7,26]，并且，先前的研究表明，DR患者視網(wǎng)膜功能第一個(gè)可測(cè)量的變化是視網(wǎng)膜電圖測(cè)試中振蕩電位的降低[1]。一旦視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞功能障礙，信號(hào)傳遞異常，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等支持細(xì)胞出現(xiàn)功能失代償會(huì)導(dǎo)致NVU細(xì)胞之間異常信號(hào)增多[27]。由于視網(wǎng)膜內(nèi)血管缺乏自主神經(jīng)，神經(jīng)功能障礙會(huì)導(dǎo)致微血管損傷，此后隨著時(shí)間推移，膠質(zhì)細(xì)胞受損，吞噬和清除細(xì)胞碎片的能力下降，從而導(dǎo)致代謝產(chǎn)物和有毒化學(xué)物質(zhì)的累積[28]，這些堆積的產(chǎn)物不僅對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞以及色素上皮細(xì)胞有害，還會(huì)造成缺血缺氧的環(huán)境，從而破壞VEGF以及抗VEGF之間的平衡，改變視網(wǎng)膜內(nèi)穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)BRB的破壞。

3.1 周細(xì)胞周細(xì)胞作為視網(wǎng)膜血管壁的主要壁細(xì)胞，其突起包裹毛細(xì)血管，促進(jìn)局部血管運(yùn)動(dòng)控制，通過(guò)收縮毛細(xì)血管來(lái)防止血栓清除后的缺血-再灌注，舒張血管增加血流量[29-30]。體內(nèi)外研究表明，周細(xì)胞可增強(qiáng)屏障特性[31-32]，在超微結(jié)構(gòu)上,視網(wǎng)膜上的周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞比例為11，比大腦(13)以及其他微血管床(110)相對(duì)較高，提示周細(xì)胞在維持BRB的生理穩(wěn)態(tài)上具有重要作用[33]。

周細(xì)胞丟失作為DR早期的典型組織學(xué)病變，能夠提高內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的反應(yīng)性，并導(dǎo)致局灶性內(nèi)皮細(xì)胞增殖從而形成微動(dòng)脈瘤。研究表明，毛細(xì)血管周細(xì)胞的密度和相對(duì)表面覆蓋率與內(nèi)皮屏障特性呈正相關(guān)[34]，周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用對(duì)于血管生成以及血管系統(tǒng)的成熟和維持非常重要，這一作用主要是通過(guò)生長(zhǎng)因子的自分泌和旁分泌調(diào)節(jié)并對(duì)基底膜的調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)[35]。在血管生成和發(fā)育過(guò)程的早期，內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞之間的黏附主要受內(nèi)皮細(xì)胞釋放趨化因子的調(diào)節(jié)來(lái)誘導(dǎo)周細(xì)胞募集和分化；另一方面，周細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的功能或者吸引膠質(zhì)細(xì)胞[36]。Platania等[37]研究發(fā)現(xiàn)，高血糖能夠誘導(dǎo)P2X7R受體激活從而導(dǎo)致周細(xì)胞死亡和BRB損傷，使用P2X7R的拮抗劑后能夠有效阻斷高糖誘導(dǎo)的BRB分解，從而緩解DME損傷。長(zhǎng)效雙特異性抗體faricimab可以通過(guò)減少周細(xì)胞丟失以及內(nèi)皮細(xì)胞損傷用于特定的DME治療，并在較長(zhǎng)治療間隔時(shí)間內(nèi)顯示出明顯改善[38]。

3.2 內(nèi)皮細(xì)胞迄今為止，血管內(nèi)皮改變是DR唯一成功的治療靶點(diǎn)，激光光凝為許多患者提供了控制增殖和水腫的有效手段[39-40]，目前臨床常用于治療DME的藥物有阿柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗，其均是通過(guò)阻斷VEGF發(fā)揮作用。視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞作為DR病變的關(guān)鍵參與者，一方面向視網(wǎng)膜組織供應(yīng)氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，檢查視網(wǎng)膜是否存在潛在的病原體；另一方面通過(guò)去除循環(huán)分子毒素，微生物和促炎白細(xì)胞來(lái)保護(hù)BRB[41]。

內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)緊密連接復(fù)合物和黏附連接形成緊密單層，在DR動(dòng)物視網(wǎng)膜微血管中觀察到細(xì)胞-細(xì)胞間連接破壞，表現(xiàn)為occludin和VE-cadherin表達(dá)水平下降[42]。研究表明，Notch信號(hào)通路可以調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞黏附連接的形成，阻斷內(nèi)皮細(xì)胞Notch信號(hào)通路可導(dǎo)致健康小鼠血管基底膜形成受阻，血流灌注減少，BRB破壞[43]；Yan等[44]研究顯示，通過(guò)依賴于AMPK信號(hào)通路的保護(hù)作用可以改善內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增強(qiáng)occludin和Claudin-5的表達(dá)，從而穩(wěn)定iBRB的緊密連接；Qin等[45]研究顯示，激活Tie2/Akt/mTOR信號(hào)通路可提高內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白，改善iBRB損害。此外，在DR患者中可觀察到內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，最終在DR晚期形成無(wú)細(xì)胞毛細(xì)血管[46]，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡或結(jié)構(gòu)損傷，伴隨著周細(xì)胞的凋亡，這可能是導(dǎo)致BRB功能障礙的直接原因。氧化應(yīng)激，白細(xì)胞停滯，內(nèi)皮祖細(xì)胞功能障礙和衰老是視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞死亡的潛在機(jī)制。在高糖環(huán)境下，晚期糖基化終末產(chǎn)物累積進(jìn)一步產(chǎn)生活性氧(ROS)，持續(xù)性產(chǎn)生的ROS導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步凋亡，并且在高血糖以及持續(xù)性暴露于氧化應(yīng)激的環(huán)境下，內(nèi)皮細(xì)胞具有更高的增殖速率，并且處于不可逆的細(xì)胞周期阻滯，更可能產(chǎn)生凋亡[47-48]，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織增厚、腫脹、變形，最終表現(xiàn)為黃斑區(qū)水腫。

3.3 膠質(zhì)細(xì)胞視網(wǎng)膜中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞僅由基底層分開(kāi)，主要為Müller細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞[49]。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的主要功能是從神經(jīng)末梢攝取神經(jīng)遞質(zhì)，同時(shí)分泌神經(jīng)活性物質(zhì)，包括神經(jīng)遞質(zhì)，類花生酸，類固醇，神經(jīng)肽和生長(zhǎng)因子如VEGF。DME的病理性水腫是血漿溶質(zhì)通過(guò)功能失調(diào)的BRB滲漏到視網(wǎng)膜間質(zhì)中而發(fā)生的，膠質(zhì)細(xì)胞在形成和維持BRB以及生理?xiàng)l件下吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和處置代謝產(chǎn)物方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明，適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)膠質(zhì)功能是形成深毛細(xì)血管層的必要條件，內(nèi)皮細(xì)胞需要膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)足介導(dǎo)的接觸來(lái)增加其屏障特性，從而促進(jìn)緊密連接的形成[50]。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞向形成BRB所需的視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞提供WNT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，能夠提供BRB形成所需的Norrin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

Müller細(xì)胞是視網(wǎng)膜主要的膠質(zhì)細(xì)胞，主要存在于內(nèi)核層，形成廣泛的絨毛網(wǎng)絡(luò)為神經(jīng)元提供精細(xì)支持和保護(hù)，并且與血管緊密接觸，為神經(jīng)血管細(xì)胞間的交流提供額外途徑[51]。Müller細(xì)胞能夠釋放多種誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管緊密連接形成的細(xì)胞因子，在DR進(jìn)程中因代謝異常被激活并過(guò)表達(dá)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)，進(jìn)一步影響血管屏障特性，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)與Müller細(xì)胞相互作用，視網(wǎng)膜發(fā)生水穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的變化。研究表明，在條件性基因敲除小鼠(Müller細(xì)胞中特異性敲除VEGF)中檢測(cè)到炎癥生物標(biāo)志物的降低以及血管異常的減少[52]。此外，在DR過(guò)程中，Müller細(xì)胞中水通道蛋白(AQPs)和Kir4.1水平升高，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，產(chǎn)生血管活性物質(zhì)如VEGF，δ樣蛋白4(DLL4)蛋白，血管生成素樣蛋白4以及富亮氨酸α2糖蛋白1，從而增加血管通透性，促進(jìn)血管生成[3]，另外，研究表明，AQP4敲低的DR大鼠視網(wǎng)膜血管通透性增強(qiáng)，VEGF以及GFAP水平升高[53]。星形膠質(zhì)細(xì)胞主要位于視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層，同時(shí)包裹于血管周圍，形成神經(jīng)膠質(zhì)限制因子，調(diào)節(jié)多種內(nèi)皮細(xì)胞功能，并與神經(jīng)突觸接觸維持BRB的穩(wěn)態(tài)[54]。研究顯示，星形膠質(zhì)細(xì)胞中p75基因的過(guò)表達(dá)通過(guò)激活核因子κB(NF-κB)和缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)信號(hào)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9和VEGF的表達(dá)[55]，MMP-9已被證實(shí)能夠降解緊密連接蛋白o(hù)ccludin和Claudin-5，并構(gòu)成基底膜的Ⅳ型膠原，從而破壞BRB[56]。小膠質(zhì)細(xì)胞是視網(wǎng)膜的常駐巨噬細(xì)胞，通常以吞噬作用清除突觸重塑和細(xì)胞凋亡后的代謝產(chǎn)物和組織碎片。最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，DME是一種炎癥性疾病，研究發(fā)現(xiàn)，在DR大鼠視網(wǎng)膜中，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞與受損的周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用部位存在明顯的白蛋白滲漏，小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)對(duì)PI3K/Akt/Stat3/NF-κB信號(hào)通路的激活釋放過(guò)量的促炎介質(zhì)[57]，包括細(xì)胞因子，趨化因子，半胱天冬酶以及谷氨酸[58]，這些介質(zhì)誘導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞的額外凋亡，同時(shí)活化的炎癥細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞黏附因子并分泌具有降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白供能的MMP，破壞基底膜和血管內(nèi)皮細(xì)胞，損害BRB血管通透性。同時(shí)，Xie等[59]發(fā)現(xiàn)，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞穿透iBRB的基底膜并吞噬內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致iBRB的破壞，而促紅細(xì)胞生成素能夠通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的Src/Akt/cofilin信號(hào)通路，保持iBRB完整性。

3.4 神經(jīng)元細(xì)胞視網(wǎng)膜是唯一直接暴露于光的神經(jīng)組織，研究表明，DR在早期血管病變之前就已發(fā)生神經(jīng)退行性變，DR的神經(jīng)元功能障礙由多重因素引起，包括谷氨酸代謝受損[60]，突觸和樹(shù)突缺失以及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡[61]等，患者進(jìn)一步出現(xiàn)視覺(jué)功能改變，比如色覺(jué)喪失，對(duì)比敏感度下降，視網(wǎng)膜電圖異常。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)和無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞是第一個(gè)檢測(cè)到DR誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的神經(jīng)元，同時(shí)光感受器的凋亡率也隨之增加。光學(xué)相干斷層掃描(OCT)發(fā)現(xiàn)，DR患者神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層以及神經(jīng)纖維層明顯變薄，并且對(duì)未出現(xiàn)DR的糖尿病患者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，更薄的神經(jīng)纖維層與其視盤周圍血管形態(tài)和密度的早期變化相關(guān)[62]。此外，在DR早期，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如色素上皮衍生因子(PEDF)、生長(zhǎng)抑素(SST)下調(diào)，并伴隨VEGF和促紅細(xì)胞生成素表達(dá)上調(diào)，且神經(jīng)保護(hù)因子表達(dá)下調(diào)占主導(dǎo)地位[63-64]。研究表明，無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞受損，視網(wǎng)膜內(nèi)層毛細(xì)血管也同時(shí)受損，表現(xiàn)為無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞所在的內(nèi)核層變薄以及內(nèi)叢狀層變薄，毛細(xì)血管血流量減少[65]。在高糖環(huán)境的視網(wǎng)膜中，神經(jīng)元細(xì)胞分泌促進(jìn)BRB功能障礙的分子semaphorin-3A，通過(guò)與其同源受體Nrp1結(jié)合，引起內(nèi)皮細(xì)胞連接松動(dòng)，導(dǎo)致血管源性水腫[66]；Ji等[67]研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元衍生的Scg3作為DR的選擇性神經(jīng)血管調(diào)節(jié)因子，能夠調(diào)控視網(wǎng)膜血管生成以及血管滲漏，導(dǎo)致BRB分解，進(jìn)一步促進(jìn)DME的發(fā)生發(fā)展。由此提出兩種假設(shè)，首先，BRB改變導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫，細(xì)胞外液組成改變以致隨后的神經(jīng)元細(xì)胞損失；其次，高血糖可直接導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致BRB分解，但具體是哪種機(jī)制仍尚未完全明確。

4 小結(jié)

本文著重強(qiáng)調(diào)了NVU如何影響B(tài)RB功能從而調(diào)控DME的進(jìn)展。目前，大多數(shù)中心性DME患者采取抗VEGF治療，但黃斑水腫的治療效果仍不理想，且仍存在40%～50%的DME患者對(duì)抗VEGF治療沒(méi)有完全反應(yīng)，其原因可能是抗VEGF僅是針對(duì)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的治療，但DME是由于內(nèi)部BRB破裂導(dǎo)致的微循環(huán)衰竭，即視網(wǎng)膜毛細(xì)血管和神經(jīng)膠質(zhì)組成的NVU破壞。神經(jīng)元以及膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙能夠引起并促進(jìn)黃斑水腫，因此，從NVU綜合概念的角度，通過(guò)恢復(fù)受損神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及鄰近血管網(wǎng)絡(luò)對(duì)DME治療的新方法值得進(jìn)一步研究探索。