崔 歌 陳 迪 李 瑩

作為全球性的健康問(wèn)題，尤其是東亞地區(qū)，近視具有較高的遺傳概率。研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)兒童中的特定基因位點(diǎn)與眼軸長(zhǎng)度和角膜曲率相關(guān)[1]，且可能存在人種差異即東亞人比其他種族近視進(jìn)展更快[2-3]，因此，普遍認(rèn)為近視是一種多基因病。近年來(lái)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，某些近視基因的變異類(lèi)型與視覺(jué)體驗(yàn)相互作用[4]，因而有研究提出基因環(huán)境交互作用，這一效應(yīng)也相繼在人體得到證實(shí)，即部分基因位點(diǎn)的變異與近距離閱讀時(shí)長(zhǎng)[4]，基因環(huán)境交互作用，父母近視病史、自身基因危險(xiǎn)評(píng)分與環(huán)境因素(如戶(hù)外活動(dòng)時(shí)長(zhǎng)、閱讀數(shù)量等)共同影響兒童近視的發(fā)生[5]。

1 近視發(fā)病的性別差異

早在1995年，在實(shí)驗(yàn)性近視的動(dòng)物研究中就發(fā)現(xiàn)近視發(fā)展存在性別差異[6]。在人群中，Zhao等[7]在2000年對(duì)北京順義地區(qū)兒童及青少年近視的研究中發(fā)現(xiàn)，青少年近視的患病率有顯著的性別差異，15歲的女性近視率高達(dá)55.0%，相對(duì)而言，男性近視率僅有36.7%。而在2～3年的隨訪(fǎng)期間，男性和女性近視進(jìn)展分別為-0.32 D和-0.53 D，女性近視隨年齡進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)是男性的1.95倍[8]。

近年來(lái)，隨著教育水平的提高，中國(guó)兒童和青少年近視的發(fā)病率有增無(wú)減[9-10]，浙江溫州高中生近視率高達(dá)84.0%[11]。近視分布的性別差異依然顯著，在小學(xué)、中學(xué)、大學(xué)女性近視患病率均高于男性。有研究對(duì)重慶永川區(qū)6～15歲學(xué)生近視情況進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性和近視具有相關(guān)性，通過(guò)調(diào)查廣州[12]和青海門(mén)源縣[13]近視情況發(fā)現(xiàn)，女性近視的等效球鏡度高于男性。對(duì)初中生而言，有研究對(duì)近十年北京海淀區(qū)[14]3萬(wàn)多名初三學(xué)生調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性比男性更易患近視(OR值為1.43)，女性中高度近視患病率高于男性；對(duì)中國(guó)20個(gè)省份1萬(wàn)名初一學(xué)生3年隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，女性近視的新發(fā)病率也高于男性[15]。對(duì)溫州105萬(wàn)名小學(xué)、初中和高中學(xué)生統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，女性近視和高度近視的患病率均顯著高于男性[10]。天津醫(yī)科大學(xué)對(duì)大一學(xué)生近視情況的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，女性近視患病率略高于男性[16]?？傮w而言，當(dāng)下中國(guó)兒童和青少年中，女性存在近視患病率高[17]、近視度數(shù)高、近視進(jìn)展快的現(xiàn)狀。這種情況也發(fā)生在波蘭[18]、法國(guó)[19]、美國(guó)[2]和澳大利亞[3]。據(jù)分析，近視的性別差異與女性近距離閱讀多和戶(hù)外活動(dòng)少顯著相關(guān)[14]，因?yàn)閷W(xué)習(xí)成績(jī)好和近視發(fā)展具有相關(guān)性[20]，戶(hù)外活動(dòng)少的學(xué)生近視患病率較高[15]，重點(diǎn)學(xué)校近視患病率比體育學(xué)校和武術(shù)學(xué)?；疾÷矢遊10]。臺(tái)灣的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，戶(hù)外活動(dòng)可減少近視發(fā)病率、減緩眼軸和等效球鏡度的增長(zhǎng)，每周10 h或每天120 min戶(hù)外活動(dòng)可使近視發(fā)病率降低63.7%[21]。廣州的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，學(xué)校每天增加40 min戶(hù)外活動(dòng)可降低未來(lái)3年的近視發(fā)病率[22]。還有研究證明，青春期戶(hù)外活動(dòng)時(shí)長(zhǎng)與青少年眼軸長(zhǎng)度和屈光度密切相關(guān)[23]。長(zhǎng)時(shí)間近距離使用電子產(chǎn)品影響兒童視力發(fā)展[24]。

近視是由基因和環(huán)境因素交互作用導(dǎo)致的，高度近視與編碼富含亮氨酸重復(fù)序列蛋白的基因突變有關(guān)[25]，性別和性激素基因的多態(tài)性之間某些相互作用會(huì)影響性激素水平，并與高度近視相關(guān)[26]。戶(hù)外活動(dòng)時(shí)間短和近距離工作時(shí)間長(zhǎng)是近視發(fā)病的危險(xiǎn)因素外，常年暴露于有機(jī)磷農(nóng)藥也可能與近視發(fā)病有關(guān)[27]。為解釋女性近視的易感性，除了以上環(huán)境危險(xiǎn)因素外，還應(yīng)對(duì)基因和分子層面的因素進(jìn)行探索。了解近視發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的性別差異及其相關(guān)機(jī)制有助于實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)有效的近視防控。

2 眼部性激素受體的表達(dá)分布和近視表現(xiàn)的性別差異

2.1 眼部性激素受體人眼中性激素受體分布的檢測(cè)手段包括直接免疫染色檢測(cè)受體蛋白和檢測(cè)受體信使核糖核酸(mRNA)。雌激素受體(ER)包括核受體(ERα、ERβ)和膜受體G蛋白耦聯(lián)雌激素受體(GPER)，核受體作為轉(zhuǎn)錄因子在核內(nèi)起作用，其信號(hào)為基因組信號(hào)；膜受體激活特定的第二信使信號(hào)通路，其信號(hào)為非基因組信號(hào)。1999年，Ogueta等[28]在年輕女性視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中觀(guān)察到ERα免疫染色，并檢測(cè)到65 000 ERα蛋白，而在男性和已絕經(jīng)女性中未檢測(cè)到；ERβ蛋白也被證明存在于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層和脈絡(luò)膜中[29]。還有研究發(fā)現(xiàn)，雄激素受體(AR)存在于角膜、淚腺、瞼板腺、晶狀體上皮和視網(wǎng)膜色素上皮中[30]，同時(shí)人眼中存在5α還原酶，可將睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮。Wickham等[31]驗(yàn)證了性激素受體mRNA存在于包括角膜在內(nèi)的多種眼組織中。晶狀體不同部位表達(dá)不同類(lèi)型的ER，晶狀體囊中三種ER均存在，晶狀體皮質(zhì)/核中僅有ERα和GPER[32]。

對(duì)角膜庫(kù)中人角膜進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)，角膜上皮、基質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞核中均有ERα、ERβ和AR表達(dá)[33]，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，角膜上皮和基質(zhì)均表達(dá)ERα、ERβ、孕激素受體(PR)和AR，免疫組織化學(xué)染色和qPCR均可證實(shí)；而內(nèi)皮細(xì)胞中僅表達(dá)ERβ、PR和AR三種受體[34]；對(duì)體外培養(yǎng)的人角膜mRNA測(cè)定發(fā)現(xiàn)，在上皮和基質(zhì)中ERα、ERβ、PR和AR mRNA均有表達(dá)，而內(nèi)皮中僅有PR mRNA表達(dá)[34]。

2.2 眼部近視表現(xiàn)的性別差異近視的眼部結(jié)構(gòu)改變有鞏膜變薄、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重塑、眼軸變長(zhǎng)，病理性近視常見(jiàn)臨床表現(xiàn)有近視性黃斑病變和脈絡(luò)膜新生血管等并發(fā)癥。生理情況下[35]和近視患者[36]中，男性眼軸均長(zhǎng)于女性。近視患者眼底病變存在性別差異。亞洲[37]的多項(xiàng)大樣本長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究均表明，女性是高度近視人群近視性黃斑病變進(jìn)展的危險(xiǎn)因素之一，比如中國(guó)[38]和日本[39]，中國(guó)邯鄲眼科研究甚至得出女性對(duì)近視性黃斑病變的OR值高達(dá)9.14這一結(jié)論[40]。一項(xiàng)針對(duì)全球人群的Meta分析也發(fā)現(xiàn)，女性患近視性黃斑病變的風(fēng)險(xiǎn)更高[41]，而德國(guó)的一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，男性是近視性黃斑病變的危險(xiǎn)因素之一[42]。結(jié)論不一致可能是東亞和歐美之間的人種差異，也可能是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法有差異導(dǎo)致。此外，隨著兒童近視程度的加深、年齡與眼軸的增長(zhǎng)，脈絡(luò)膜各個(gè)血管層的厚度逐漸變薄[43],女性變化顯著大于男性[44]。并發(fā)癥方面，中國(guó)病理性近視患者中女性發(fā)生近視性脈絡(luò)膜新生血管的比例更高[45]。

此外，近視患者眼前節(jié)解剖特征存在性別差異，近視和高度近視男性比屈光度相匹配的女性中央角膜上皮厚度更厚[46]，角膜前表面曲率更小，且有更大的前房容積和前房深度[47]。有研究顯示，還存在只發(fā)生于女性的高度近視，這是一種單基因遺傳疾病，由ARR3基因突變?cè)斐芍醒朦S斑功能障礙[48]。

3 性激素對(duì)近視相關(guān)角膜改變的影響與機(jī)制

3.1 女性不同激素狀態(tài)下的眼部特征女性在月經(jīng)周期、妊娠期、絕經(jīng)后等不同時(shí)期角膜狀態(tài)也發(fā)生變化。在近視女性的月經(jīng)周期中，視力、屈光度和角膜厚度隨雌激素水平波動(dòng)而波動(dòng)。月經(jīng)周期第14天即排卵期時(shí)，雌激素水平最高，視力最好[49]，此時(shí)中心角膜也最厚[50]，且角膜滯后值和角膜阻力因子暫時(shí)降低[50]。角膜厚度呈周期性變化，在排卵時(shí)最厚，而在月經(jīng)周期結(jié)束時(shí)最薄。月經(jīng)期間角膜厚度的變化可能是保水分子增加導(dǎo)致角膜厚度增加，與局部應(yīng)用雌激素后皮膚中透明質(zhì)酸和水分增加的機(jī)制類(lèi)似。近視女性的屈光度和瞳距也隨月經(jīng)周期變化[49]。月經(jīng)后期的視力明顯高于月經(jīng)前階段，屈光度隨雌激素水平的升高而降低[51]。一項(xiàng)針對(duì)年齡匹配的高度近視女性的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期女性比非妊娠女性視網(wǎng)膜更薄[52]；妊娠時(shí)女性血清中雌激素和孕激素均增加，而雌激素的內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張作用可導(dǎo)致妊娠時(shí)患者眼壓下降，視網(wǎng)膜變薄的原因尚未可知，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[53]中也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似結(jié)果。

3.2 性激素與圓錐角膜已有研究證實(shí)，雌激素是角膜生物力學(xué)特性的重要調(diào)控因子，女性妊娠期和哺乳期的雌激素和孕激素水平波動(dòng)會(huì)造成角膜曲率的變化，甚至與繼發(fā)性圓錐角膜有關(guān)，妊娠期間圓錐角膜進(jìn)展，雌激素誘導(dǎo)角膜厚度增加、硬度減低[54]、應(yīng)力值變小，角膜生物力學(xué)改變進(jìn)而容易發(fā)生角膜擴(kuò)張[55]，此時(shí)角膜移植還會(huì)發(fā)生排斥反應(yīng)。有研究顯示，圓錐角膜患者相對(duì)于非圓錐角膜患者，其血清中雌激素水平升高，睪酮水平降低；圓錐角膜患者中，男性患者血清中雌激素水平與角膜曲率相關(guān)，女性患者血清中睪酮水平與角膜厚度相關(guān)[56]。圓錐角膜患者角膜上皮中ER和AR mRNA表達(dá)均高于非圓錐角膜患者[57]。催乳素誘導(dǎo)蛋白是圓錐角膜發(fā)病過(guò)程中重要的激素調(diào)節(jié)生物標(biāo)志物[58]。

3.3 性激素與近視血清中性激素水平與青少年近視的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近視青少年血中促卵泡刺激素、促黃體生成素和睪酮水平均高于非近視患者[51]。青春期是人體內(nèi)激素活動(dòng)最活躍的時(shí)期，在青春期早、中、晚期不同階段，激素水平不盡相同，戶(hù)外活動(dòng)對(duì)眼軸增長(zhǎng)的延緩作用在青春期早期比青春期中期和晚期更明顯[23]。女性近視發(fā)病率高于男性，近視青少年女性血清中促卵泡刺激素、促黃體生成素水平均高于男性[51]。女性近視發(fā)病時(shí)間也早于男性，因?yàn)榕缘那啻浩诒饶行栽纾曋饕谇啻浩谶M(jìn)展，近視程度也隨著身體的生長(zhǎng)發(fā)育而逐漸增加，青少年近視進(jìn)展與身體生長(zhǎng)具有相關(guān)性，身高增長(zhǎng)與眼軸呈正相關(guān)[59]。女性生長(zhǎng)刺激與初潮年齡和近視度數(shù)相關(guān)，初潮年齡晚是中高度近視的保護(hù)因素(OR值分別為0.93和0.85)[60]，初潮年齡和近視度數(shù)的關(guān)系可能受女性性激素對(duì)眼部結(jié)構(gòu)和生長(zhǎng)刺激的影響。眼軸增長(zhǎng)和大腦發(fā)育可能相關(guān)，產(chǎn)前睪酮暴露可能導(dǎo)致大腦融合和腦容量增加，同時(shí)刺激鞏膜組織增殖，導(dǎo)致眼軸增長(zhǎng)。產(chǎn)前睪酮暴露的粗測(cè)指標(biāo)是第二和第四指的長(zhǎng)度比(2D4D)，產(chǎn)前睪酮暴露水平高則該比值低，近視與該比值呈負(fù)相關(guān)[61]，這說(shuō)明近視患者產(chǎn)前睪酮暴露水平高。2D4D比值低與音樂(lè)、數(shù)學(xué)、運(yùn)動(dòng)方面的能力和左利手具有相關(guān)性，近視、左利手與高智商傾向之間的聯(lián)系可能是子宮內(nèi)影響大腦發(fā)育、眼球生長(zhǎng)和偏側(cè)化共同影響的結(jié)果。

3.4 性激素調(diào)控ECM重塑的可能機(jī)制近視的發(fā)病機(jī)制可能通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)信號(hào)通路和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)通路對(duì)ECM重塑進(jìn)行調(diào)控。在馬凡綜合征動(dòng)物模型中，TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活可能是晶狀體病理性生長(zhǎng)的基礎(chǔ)。近視小鼠鞏膜中單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞通過(guò)增強(qiáng)小鼠中MMP-2的表達(dá)來(lái)促進(jìn)近視的發(fā)展[62]，去除巨噬細(xì)胞后發(fā)展為近視的小鼠變少，趨向于遠(yuǎn)視[63]。

雌激素可能通過(guò)TGF-β通路調(diào)控ECM重塑。雌激素可促進(jìn)皮膚、主動(dòng)脈、陰道和聲帶中彈性蛋白合成。相對(duì)女性而言，男性ECM成分中彈性纖維更少而膠原更多，在人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，雌激素已被證明，通過(guò)增加彈性蛋白的產(chǎn)生和膠原沉積來(lái)直接影響人動(dòng)脈壁重塑[64]和皮膚損傷愈合[65]，可能通過(guò)TGF-β來(lái)介導(dǎo)。皮膚中雌激素對(duì)彈性蛋白的合成主要由ERβ介導(dǎo)，彈性蛋白合成增加是女性ER對(duì)雌激素反應(yīng)性增加的結(jié)果。男性皮膚中環(huán)磷酸腺苷(cAMP)增加而女性不增加，而cAMP是由GPER刺激腺苷酸環(huán)化酶催化產(chǎn)生的，因而推斷雌激素在男性中通過(guò)GPER機(jī)制誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[66]。

近視患者的眼部結(jié)構(gòu)改變有鞏膜變薄、ECM重塑、眼軸變長(zhǎng)。雌激素可上調(diào)人角膜上皮細(xì)胞MMP基因的表達(dá)[67]，增加MMP-2、MMP-7和MMP-9的含量。膜型MMP激活MMP-2來(lái)降解鞏膜ECM[68]，控制鞏膜重塑、眼軸增長(zhǎng)和近視發(fā)展。早期雌激素暴露可能通過(guò)調(diào)節(jié)MMPs參與鞏膜ECM重塑和近視的發(fā)展。氫化可的松可促進(jìn)眼軸增長(zhǎng)和鞏膜變薄，增強(qiáng)MMP-2表達(dá)，降低基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-2表達(dá)，升高血中雌激素水平并降低睪酮水平[69]。雌激素還影響聲帶中ECM重塑，切除卵巢后聲帶中MMP-2和MMP-9含量增加，促進(jìn)ECM降解，從而使ECM成分(透明質(zhì)酸，I型膠原蛋白，III型膠原蛋白和彈性蛋白等)顯著減少[70]。一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，雌激素影響NO產(chǎn)生[71]，進(jìn)而影響眼部生長(zhǎng)的視覺(jué)調(diào)節(jié)信號(hào)級(jí)聯(lián)，該機(jī)制有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 總結(jié)與展望

近視的患病率存在顯著性別差異，女性更容易近視，并且女性發(fā)生近視性黃斑病變和近視性脈絡(luò)膜新生血管的概率更高。青春期是近視發(fā)生發(fā)展的高峰期，也是體內(nèi)性激素最活躍的時(shí)期。性激素受體在人眼中廣泛存在，性激素影響角膜形態(tài)和生物力學(xué)，與圓錐角膜和近視密切相關(guān)。性激素在眼外組織調(diào)控ECM重塑的機(jī)制被廣泛研究，近視也存在ECM重塑，對(duì)此方向的研究尚不充分，有志于此的研究者可重點(diǎn)研究TGF-β信號(hào)通路和MMP在近視患者ECM重塑過(guò)程中的調(diào)控機(jī)制。