段緯喆 王中京

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院內(nèi)分泌科（武漢 430012）

最新的流行病學(xué)調(diào)查表明，我國18 歲及以上人群糖尿病患病率較高，而糖尿病的知曉率、治療率和控制率均偏低，雖情況逐步有所改善，但仍處于較低水平［1］。中國患者通常啟動(dòng)胰島素治療較晚，大多數(shù)糖尿病患者在開始啟動(dòng)胰島素治療時(shí)糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）［2］水平較高。臨床上常有一些患者，每日應(yīng)用較大劑量的胰島素聯(lián)合較多種類的降糖藥物，血糖仍然控制差，糖化血紅蛋白難以達(dá)標(biāo)。這類患者可以認(rèn)為是“血糖控制不佳”患者或“難治性糖尿病”［3］。這類患者因?yàn)殚L期的高血糖導(dǎo)致胰島功能不斷惡化，且多伴有血糖大幅度波動(dòng)情況，這類患者的血糖管理是臨床降糖治療的難題，因此有研究的價(jià)值。既往，對于血糖控制不佳患者的處理方法主要集中在使用胰島素泵或多次胰島素皮下注射的強(qiáng)化降糖方案，這類治療方案有一定臨床效果［4］，但是總體成本較高，患者依從性欠佳，總體療效欠佳［5］。探索尋找一種效果好，治療成本低且患者依從性好的治療方案是十分必要的。人胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）及其類似物利拉魯肽，通過促進(jìn)腸道分泌胰島素、促進(jìn)β 細(xì)胞分泌胰島素、抑制α 細(xì)胞分泌胰高血糖素來達(dá)到降糖目的，并且因其具有延緩胃排空，抑制食欲從而降低體重［6］。利拉魯肽具有較為理想的降糖效果［7］。德谷胰島素主要通過增強(qiáng)肝臟合成肝糖原和脂肪酸發(fā)揮降糖作用［8］。利拉魯肽和德谷胰島素兩者聯(lián)合，理論上是既可以降低患者血糖，也有較高的患者依從性。臨床上我們創(chuàng)新性的采用利拉魯肽聯(lián)合德谷胰島素治療血糖控制不佳的2 型糖尿病患者，觀察到該治療方案有效，不良反應(yīng)少，且有降糖之外的獲益。

1 資料與方法

1.1 臨床資料入組2021年1-12月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的血糖控制不佳的2 型糖尿病患者60 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組與對照組，每組30 例。試驗(yàn)組男16 例，女14 例，年齡52 ～68（59.93 ±8.05）歲；病程6 ～14（10.27 ± 3.59）年；其中合并各種糖尿病并發(fā)癥患者有25例；有糖尿病家族史患者5 例；對照組男16 例，女14 例，年齡51 ～69（60.03±8.56）歲；病程7 ～14（10.70±3.05）年；合并各種糖尿病并發(fā)癥24 例；有糖尿病家族史6 例；兩組患者基礎(chǔ)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過［倫理審查號(hào)：院—市衛(wèi)健委-倫2021（11）］，本研究具體實(shí)施方案，患者家屬均簽署臨床研究知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)（1）入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合1999年WHO、IDF 公布的2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者年齡＞18歲且＜70歲；③所有患者已經(jīng)在內(nèi)分泌?？漆t(yī)生指導(dǎo)下規(guī)范治療超過3 個(gè)月，使用3 種口服藥物或2 種口服藥加1 種及以上胰島素，胰島素單日用量超過40 U/d，血糖仍然控制不理想：空腹血糖≥8.0 mmol/L 和/或餐后2 h血糖≥15.0 mmol/L，3個(gè)月內(nèi)兩次糖化血紅蛋白檢測≥9%。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肝腎腦等重要臟器嚴(yán)重或急性疾病狀態(tài)患者；②糖尿病高血糖高滲狀態(tài)、糖尿病酮癥酸中毒患者；③合并腫瘤患者；④對研究藥物有過敏史患者；⑤不能配合治療和隨訪的患者。

1.3 治療方法入組患者均在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下規(guī)范化治療。試驗(yàn)組治療方案：德谷胰島素注射液（諾和諾德公司產(chǎn)品）皮下注射，每晚睡前1 次，初始劑量每天10 U，每天根據(jù)患者當(dāng)天空腹血糖水平變化情況調(diào)整胰島素用量，每次調(diào)整2 ～4 U。利拉魯肽注射液（諾和諾德公司產(chǎn)品）起始劑量每天0.6 mg，每天1 次，注射時(shí)間不限，與進(jìn)餐無關(guān)，但每日需固定時(shí)間點(diǎn)皮下注射，1 周后增加到1.2 mg/d，根據(jù)患者血糖，劑量可增加至1.8 mg/d。對照組治療方案：甘精胰島素注射液（賽諾菲公司產(chǎn)品）皮下注射，每晚睡前1 次，初始劑量每天10 U，每天根據(jù)患者當(dāng)天空腹血糖水平變化情況調(diào)整胰島素用量，每次調(diào)整2 ～4 U。谷賴胰島素注射液（賽諾菲安萬特制藥有限公司產(chǎn)品）初始每天用量與長效胰島素相當(dāng)，并按照1/3，1/3，1/3 比例平均分配到三餐，每餐前0 ～15 min 內(nèi)或餐后立即皮下注射給藥，谷賴胰島素用量調(diào)整根據(jù)患者餐后血糖水平變化每2 天調(diào)整1 次，每次調(diào)整2 ～4 U。兩組均治療和觀察12 周。

1.4 指標(biāo)觀察分別于治療前和治療后第12 周計(jì)算基礎(chǔ)胰島素用量及治療前后體質(zhì)指數(shù)（BMI）變化。抽取空腹靜脈血，檢測空腹血糖、空腹胰島素，酶聯(lián)免疫法檢測糖化血紅蛋白、空腹血清C 肽（FCP），血清2 h C 肽（2hPCP）。以穩(wěn)態(tài)模型法計(jì)算的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5［9］。

1.5 兩組臨床療效比較（1）比較兩組血糖達(dá)標(biāo)人數(shù)比例：即在患者入組治療12 周時(shí)統(tǒng)計(jì)達(dá)標(biāo)人數(shù)比例。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為A，B，C 三種：A 標(biāo)準(zhǔn)表示臨床療效為顯著有效：空腹血糖＜6.0 mmol/L、餐后2 h 血糖＜7.8 mmol/L、糖化血紅蛋白＜6.5%。B 標(biāo)準(zhǔn)表示臨床療效為有效：空腹血糖6.0 ～7.8 mmol/L，餐后2 h 血糖7.8～10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白復(fù)查9.0%以下。C 標(biāo)準(zhǔn)表示臨床療效為無效：血糖及糖化血紅蛋白未達(dá)到B 標(biāo)準(zhǔn)。治療總的有效率=（A 標(biāo)準(zhǔn)達(dá)標(biāo)例數(shù)+B 標(biāo)準(zhǔn)達(dá)標(biāo)例數(shù)）/總?cè)虢M例數(shù)×100%［10］。

1.6 研究設(shè)計(jì)該研究為前瞻性、隨機(jī)、開放對照、單中心臨床研究。以入組患者治療后12 周時(shí)間或患者治療后臨床療效達(dá)到有效或顯著有效為主要終點(diǎn)，以患者出現(xiàn)前述排除入組標(biāo)準(zhǔn)情況時(shí)即為次要終點(diǎn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，各組數(shù)據(jù)比較采用方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后基礎(chǔ)胰島素用量、血糖水平、糖化血紅蛋白及C 肽比較治療前兩組空腹血糖、糖化血紅蛋白及C 肽水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療12 周后，對照組和試驗(yàn)組基礎(chǔ)胰島素用量分別為（14.73 ± 2.243）、（11.43 ± 1.960）U，與治療前相比均減少。治療后對照組和試驗(yàn)組空腹血糖分別為（6.97 ± 0.40）、（6.97 ± 0.36）mmol/L，糖化血紅蛋白水平分別為（7.30 ± 1.13）%、（7.25 ±1.12）%，較治療前均降低（P＜0.05），兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組FCP、2hPCP 均升高，且試驗(yàn)組高于對照組（P＜0.01）。治療后HOMA-IR 對照組升高，試驗(yàn)組降低，而且低于對照組（P＜0.01）（表1）。

表1 對照組與試驗(yàn)組空腹血糖、糖化血紅蛋白、FCP、2 hPCP、HOMA-IR 水平比較Tab.1 Comparison of FPG，HbA1c，F(xiàn)CP，2 hPCP，HOMA-IR levels between the control group and the test group ±s

表1 對照組與試驗(yàn)組空腹血糖、糖化血紅蛋白、FCP、2 hPCP、HOMA-IR 水平比較Tab.1 Comparison of FPG，HbA1c，F(xiàn)CP，2 hPCP，HOMA-IR levels between the control group and the test group ±s

組別對照組（n = 30）試驗(yàn)組（n = 30）t/P 對照組內(nèi)值t/P 試驗(yàn)組內(nèi)值t/P 治療后組間值時(shí)間治療前治療后治療前治療后空腹血糖（mmol/L）11.67 ± 1.96 6.97 ± 0.40 11.34 ± 1.90 6.97 ± 0.36 11.942/＜0.01 13.287/＜0.01 1.543/0.134糖化血紅蛋白（%）10.98 ± 1.24 7.30 ± 1.13 10.92 ± 1.13 7.25 ± 1.12 10.670/＜0.01 11.675/＜0.01 0.388/0.701 FCP（mmol/L）1.68 ± 0.30 1.88 ± 0.28 1.68 ± 0.35 2.41 ± 0.37 1.817/0.08 26.050/＜0.01 8.757/＜0.01 2hPCP（mmol/L）4.55 ± 0.23 4.64 ± 0.25 4.50 ± 0.22 6.06 ± 0.27 1.938/0.06 21.165/＜0.01 23.76/＜0.01 HOMA-IR 4.07 ± 0.26 4.20 ± 0.27 4.18 ± 0.27 3.64 ± 0.30 0.278/0.783 13.130/＜0.01 6.998/＜0.01

2.2 兩組BMI 變化及治療后基礎(chǔ)胰島素用量比較兩組治療前BMI 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后試驗(yàn)組BMI 低于對照組，基礎(chǔ)胰島素用量少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 對照組與試驗(yàn)組患者BMI、基礎(chǔ)胰島素劑量比較Tab.2 Comparison of body mass index and basic insulin dosage between the control group and the test group ±s

表2 對照組與試驗(yàn)組患者BMI、基礎(chǔ)胰島素劑量比較Tab.2 Comparison of body mass index and basic insulin dosage between the control group and the test group ±s

組別對照組（n = 30）試驗(yàn)組（n = 30）t/P 對照組內(nèi)值t/P 試驗(yàn)組內(nèi)值t/P 治療后組間值時(shí)間治療前治療后治療前治療后BMI（kg/m2）23.95 ± 1.82 23.81 ± 1.74 24.09 ± 1.77 23.03 ± 1.34 0.291/0.773 2.546/0.016 2.340/0.026基礎(chǔ)胰島素用量（U）14.73 ± 2.243 11.43 ± 1.960 5.598/0.000

2.3 兩組臨床療效比較對照組顯著有效7 例，有效18 例，無效5 例，總有效率83.3%（25/30）；試驗(yàn)組顯著有效21 例，有效8 例，無效1 例，總有效率96.67%（29/35），試驗(yàn)組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 15.37，P＜0.01）。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組患者均無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生（血糖＜1.1 mmol/L），試驗(yàn)組患者在治療過程中沒有發(fā)生低血糖事件，對照組患者中有3 例發(fā)生了輕度低血糖（2.2 mmo/L＜血糖＜2.8 mmol/L），兩組的低血糖事件通過組間比較，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組有4 例患者存在輕度胃腸道不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、腹脹、腹瀉等，患者這些胃腸道不良反應(yīng)均在1 周左右逐漸耐受或緩解。在治療過程中，試驗(yàn)組和對照組患者均未觀察到肝臟及腎臟損傷、胰腺炎等不良反應(yīng)。

3 討論

糖尿病控制不佳患者通常表現(xiàn)為：糖尿病病史長、基礎(chǔ)情況欠佳、血糖波動(dòng)幅度大，采用過多種降糖方案，包括口服藥聯(lián)合胰島素或胰島素泵等方法，血糖仍然控制很差。其生理特點(diǎn)表現(xiàn)是為胰島β 細(xì)胞功能差，分泌胰島素減少，而胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素增高，患者動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測可表現(xiàn)為血糖脆性大，血糖波動(dòng)幅度大，忽高忽低，低血糖反應(yīng)頻發(fā)，而血糖大幅度上下波動(dòng)，會(huì)加重糖尿病患者血管內(nèi)皮的損傷，增加心腦血管等疾病的風(fēng)險(xiǎn)［11］。

甘精胰島素在臨床降糖治療中已經(jīng)廣泛應(yīng)用；而德谷胰島素是超長效胰島素，其具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，形成可溶性的多六聚體長鏈，在注射的部位形成胰島素的儲(chǔ)庫，緩慢而持續(xù)地釋放出德谷胰島素單體進(jìn)入血循環(huán)，從而實(shí)現(xiàn)超長效的作用時(shí)間，能夠有效地降低糖化血紅蛋白，安全達(dá)標(biāo)率更高，使得嚴(yán)重的低血糖發(fā)生率顯著降低，特別是降低夜間的低血糖，故本試驗(yàn)中針對血糖控制不佳的糖尿病患者血糖波動(dòng)大的特點(diǎn)選擇這兩種長效胰島素，能減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。有研究［12-13］表明，單就降糖效果而言，德谷胰島素和甘精胰島素是一致的，沒有明顯差異，這一點(diǎn)與本研究中兩組糖化血紅蛋白改善無明顯差異的結(jié)果是相符合的。但是有研究［14］表明德谷胰島素總體降血糖效果優(yōu)于甘精胰島素。試驗(yàn)組選擇德谷胰島素，原因在于德谷胰島素的半衰期長達(dá)25 h，作用時(shí)間超過42 h，每天1 次注射，2 ～3 d 即可達(dá)穩(wěn)態(tài)。達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，血清藥物濃度的波峰/波谷波動(dòng)小，這使得德谷胰島素作用更為平穩(wěn)，能更好地控制血糖的大幅度波動(dòng)［15-16］。

利拉魯肽通過激活其受體，以葡萄糖濃度依賴性的方式，既促進(jìn)胰島素分泌，又抑制了胰高糖素分泌，因此有效降低高血糖同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低，目前其安全性、有效性已被普遍證實(shí)［17］。同時(shí)利拉魯肽還通過抑制肝臟葡萄糖的生成、抑制胃排空、抑制食欲、減輕體質(zhì)量、改善代謝以及作用于某些信號(hào)通路抑制β-細(xì)胞凋亡等機(jī)制來降低血糖水平［18］。還有研究［19］表明，利拉魯肽在對2型糖尿病患者進(jìn)行治療過程中可以作用于細(xì)胞內(nèi)ATP-鉀離子通道，減輕血管損傷，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，有心血管保護(hù)作用。目前認(rèn)為，胰島素抵抗，因?yàn)槠浣档桶屑?xì)胞對胰島素的敏感性，使機(jī)體血糖水平出現(xiàn)異常上升［20］。利拉魯肽通過降低患者體質(zhì)指數(shù)，增加糖尿病患者胰島素的敏感性，從而使胰島素作用更好的發(fā)揮，總體上降低患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)所需胰島素用量。本研究中，治療后試驗(yàn)組BMI 低于對照組，試驗(yàn)組基礎(chǔ)胰島素用量也少于對照組（P＜0.05）的結(jié)果證明了這一點(diǎn)。HOMAIR 常常被用來評估機(jī)體胰島素抵抗水平，如果HOMA-IR 降低，說明機(jī)體對胰島素的敏感性增高，患者胰島功能發(fā)生了改善［21］。在本研究中治療后，對照組HOMA-IR 升高，試驗(yàn)組HOMA-IR 降低且低于對照組，代表胰島素釋放水平的FCP、2hPCP，試驗(yàn)組高于對照組（P＜0.05），說明兩組治療雖均有效果，但是含有利拉魯肽的降糖方案中，患者胰島素抵抗情況好轉(zhuǎn)，胰島功能有了明顯改善。

有Meta 分析指出，2 型糖尿病患者在單獨(dú)應(yīng)用利拉魯肽或在原有降糖方案基礎(chǔ)上加用利拉魯肽治療后，平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）明顯低于未加用利拉魯肽的對照組，說明利拉魯肽具有降低2 型糖尿病患者血糖波動(dòng)的作用，其機(jī)制可能與利拉魯肽可修復(fù)胰島細(xì)胞功能、降低胰島素抵抗、減輕2 型糖尿病患者體重、減少2 型糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量有關(guān)［22］。此外，利拉魯肽因?yàn)橥ㄟ^抑制攝食中樞，增加飽腹感，延緩胃排空，改善患者的BMI［23］，也正好抵消了使用胰島素導(dǎo)致體質(zhì)量增加的副作用。本研究中，試驗(yàn)組使用德谷胰島素聯(lián)合利拉魯肽的降糖方案治療血糖控制不佳的糖尿病患者，觀察到治療后試驗(yàn)組BMI 低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜O.05）。

在用藥方案整體安全性方面，兩組均為未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖事件。對照組中出現(xiàn)3例輕度低血糖情況，在本研究中和試驗(yàn)組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但也有文獻(xiàn)報(bào)道［24］，在入組了1 609例使用基礎(chǔ)胰島素治療，口服或不口服穩(wěn)定劑量的降血糖藥物，且至少符合一個(gè)低血糖風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病患者，隨機(jī)分為甘精胰島素治療組和德谷胰島素兩個(gè)治療組。兩組分別治療后隨訪至88周，以此來評估兩種基礎(chǔ)胰島素在2 型糖尿病患者中的低血糖發(fā)生率，最后結(jié)論認(rèn)為，兩組總體低血糖發(fā)生率上沒有差異。由此可推測，本研究中兩組低血糖發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異目前不排除與樣本量以及觀察時(shí)間較短有關(guān)。試驗(yàn)組中利拉魯肽所致的惡心、腹脹、腹瀉等癥狀大部分較輕微，且和利拉魯肽使用劑量相關(guān)。這些有胃腸道不良反應(yīng)癥狀患者大部分在維持治療的情況下，這些癥狀的明顯減輕，未出現(xiàn)因胃腸道不良反應(yīng)導(dǎo)致治療停止的情況。這與其他聯(lián)合藥物使用利拉魯肽的降糖方案中的情況是相似［25］。

綜上所述，德谷胰島素與利拉魯肽聯(lián)合用藥，不僅可以使這類血糖控制不佳的患者血糖控制良好、平穩(wěn)，最重要的是能改善胰島功能，降低體質(zhì)量以及給予患者心血管保護(hù)等更多降糖之外的益處［26］，而且該降糖方案不良反應(yīng)少，患者治療依從性提高，具有很好的臨床推廣價(jià)值，但本研究樣本量有限，觀察時(shí)間較短，在長期穩(wěn)定血糖方面何種方案更有效，還有待進(jìn)一步觀察與研究。

【Author contributions】DUAN Weizhe performed the experiments and wrote the article.WANG Zhongjing designed the study and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.