武鋒超，藍(lán)慶肅，馬蘭虎，韓俊先，王姣，姚亞麗，刁佳宇

心力衰竭（心衰）是一種常見的臨床綜合征，給全球醫(yī)療系統(tǒng)帶來沉重負(fù)擔(dān)，并且影響患者的生活質(zhì)量。盡管過去在心衰治療上取得了很大進(jìn)展，但心衰患者的死亡率和負(fù)擔(dān)仍然很高[1]。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT2i）最初是為治療2 型糖尿?。═2DM）而開發(fā)的藥物，主要通過阻止近端腎小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，以降低血糖[2]。研究證實(shí)，SGLT2i 可改善心衰患者的預(yù)后[3]，然而藥物作用的機(jī)制仍不清楚。心臟重構(gòu)及功能是預(yù)測(cè)心衰患者生活質(zhì)量和預(yù)后的重要指標(biāo)。關(guān)于SGLT2i 對(duì)心臟重構(gòu)和生活質(zhì)量的影響，最近幾項(xiàng)臨床研究報(bào)告了相互矛盾的結(jié)果[4-16]。因此，本研究使用Meta 分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)SGLT2i 對(duì)比安慰劑對(duì)心衰患者心臟重構(gòu)、功能、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平及生活質(zhì)量的影響，并分析了其對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）亞組的影響。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源和檢索策略

文獻(xiàn)檢索由兩位研究員獨(dú)立進(jìn)行。使用計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Web of science、Embase、Cochrane 圖書館數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集使用SGLT2i 治療心衰的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)間限定為自建庫(kù)至2021年7 月2 日。檢 索 詞 為“heart failure”、“sodiumglucose transporter 2 inhibitors”、“SGLT2 inhibitors”、“empagliflozin”、“dapagliflozin”、“canagliflozin”、“ertugliflozin”、“sotagliflozin”、“velagliflozin”、“l(fā)icogliflozin”。

1.2 研究選擇和納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

由兩名研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料。文獻(xiàn)篩選過程中，首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）使用SGLT2i 治療成人心衰患者（≥ 18 歲）；（2）對(duì)照組使用安慰劑；（3）報(bào)道了心臟重構(gòu)及生活質(zhì)量結(jié)局指標(biāo)，包括左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）、左心房容積指數(shù)（LAVI）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、NT-proBNP、堪薩斯城心肌病患者生活質(zhì)量量表（KCCQ）評(píng)分及6 分鐘步行距離等；（4）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（5）可獲取全文及完整數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述及系統(tǒng)評(píng)價(jià)、個(gè)案報(bào)道；（3）數(shù)據(jù)不全或無法提取數(shù)據(jù)的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)于每個(gè)符合條件的研究，數(shù)據(jù)由兩名研究員獨(dú)立提取。提取的內(nèi)容包括：（1）一般信息：標(biāo)題、試驗(yàn)名稱、第一作者、發(fā)表年份；（2）臨床信息：試驗(yàn)人數(shù)、性別、年齡、藥物類型、隨訪時(shí)間；（3）所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)。使用Cochrane 手冊(cè)評(píng)估所納RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并在以下領(lǐng)域進(jìn)行評(píng)估：隨機(jī)化方法、分配隱藏方法、盲法、結(jié)果完整性、選擇性報(bào)道結(jié)果及其他偏倚來源。每項(xiàng)均分為低風(fēng)險(xiǎn)、不確定和高風(fēng)險(xiǎn)三類。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

由Review Manager 軟件（版本5.4.1）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于連續(xù)性變量，計(jì)算均數(shù)差（MD）和95% CI。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所納研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若I2＞50%，表明存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程（圖1）

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

共檢索出2 283 篇相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終13 項(xiàng)RCT[4-16]被納入本Meta 分析。

2.2 納入研究的基本情況（表1）

表1 納入研究的基本情況

納入本Meta分析的13項(xiàng)RCT共計(jì)10 083例患者，試驗(yàn)組5 023 例，對(duì)照組5 060 例。納入患者的平均年齡在64～74 歲之間，其中女性占24.8%，隨訪時(shí)間從1 個(gè)月到18 個(gè)月不等，McMurray 等[5]的研究隨訪時(shí)間最長(zhǎng)（18 個(gè)月），Damman 等[12]的研究隨訪時(shí)間最短（1 個(gè)月）。有3 項(xiàng)研究評(píng)估了達(dá)格列凈[5-6,10]，1 項(xiàng)評(píng)估了利可格列凈[11]，10 項(xiàng)評(píng)估了恩格列凈[4,7-9,11-16]。2 項(xiàng)研究通過MRI 評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能[9-10]，2 項(xiàng)研究通過超聲心動(dòng)圖評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能[7,11]。

2.3 質(zhì)量評(píng)估

使用Cochrane 工具對(duì)納入的RCT 進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)估，所有納入的研究均為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。質(zhì)量評(píng)估結(jié)果顯示，質(zhì)量偏倚較低。

2.4 Meta 分析結(jié)果

LAVI 和LVMI：2 項(xiàng)研究[7,10]（共計(jì)148 例患者）報(bào)道了SGLT2i 對(duì)心衰患者LAVI 和LVMI 的影響。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，使用SGLT2i 不能改善心衰患者的LAVI（MD=-1.09，95% CI：-3.58～1.40，P=0.39，I2=0%）和LVMI（MD=-0.57，95% CI：-3.06～1.92，P=0.66，I2=51%）。

LVEDV 和LVESV：3 項(xiàng)研究[7,9-10]（共計(jì)232 例患者）報(bào)道了SGLT2i 對(duì)心衰患者LVEDV 和LVESV的影響，各研究間有明顯異質(zhì)性，遂使用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，使用SGLT2i 不能改善心衰患者的LVEDV（MD=-12.12，95% CI：-28.55～4.30，P=0.15，I2=75%）及LVESV（MD=-12.35，95% CI：-28.46～3.76，P=0.13，I2=81%）。由于納入文獻(xiàn)較少，且存在明顯異質(zhì)性，其結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。見圖2。

圖2 SGLT2i 對(duì)心力衰竭患者LVEDV 和LVESV 影響的Meta 分析森林圖

LVEF：4 項(xiàng)研究[7,9-11]（共計(jì)266 例患者）報(bào)道了SGLT2i 對(duì)心衰患者LVEF 的影響。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，使用SGLT2i 不能改善心衰患者的LVEF（MD=2.54，95% CI：-0.53～5.61，P=0.11，I2=78%）。各研究間有明顯異質(zhì)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Santos-Gallego 等[9]的研究與其他研究不同。剔除后，異質(zhì)性從78%降為0%，結(jié)果未發(fā)生改變（MD=0.90，95% CI：-0.76～2.56，P=0.29）。

NT-proBNP：9 項(xiàng)研究[4-8,13-16]（共計(jì)9 731 例患者）報(bào)道了SGLT2i 對(duì)心衰患者NT-proBNP 的影響。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，使用SGLT2i 可明顯降低心衰患者的NT-proBNP 水平（MD=-177.42，95%CI：-227.58～ -127.27，P＜0.00001，I2=11%），見圖3。

圖3 SGLT2i 對(duì)心力衰竭患者NT-proBNP 影響的Meta 分析森林圖

6 分鐘步行距離：5 項(xiàng)研究[6-7,9,15-16]（共計(jì)1 087例患者）報(bào)道了SGLT2i 對(duì)心衰患者6 分鐘步行距離的影響。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，使用SGLT2i 可改善心衰患者的6 分鐘步行距離（MD=25.42，95%CI：0.63～50.20，P=0.04，I2=93%）。然而，各 研究間有明顯異質(zhì)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Nassif 等[15]和Santos-Gallego 等[9]的研究與其他研究明顯不同。剔除后，異質(zhì)性從93%降到18%，但結(jié)果出現(xiàn)了變化，發(fā)現(xiàn)使用SGLT2i 并不能改善心衰患者的6 分鐘步行距離（MD=0.50，95% CI：-6.16～7.16，P=0.88）。

KCCQ 評(píng)分：9 項(xiàng)研究[4-9,12,15-16]（共計(jì)9 838 例患者）報(bào)道了SGLT2i 對(duì)心衰患者KCCQ 評(píng)分的影響。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，使用SGLT2i 可明顯改善心衰患者的KCCQ 評(píng)分（MD=2.85，95% CI：1.27～4.43，P=0.0004，I2=73%）。然而，各研究間有明顯異質(zhì)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Santos-Gallego等[9]的研究與其他研究明顯不同。剔除后，異質(zhì)性從72%降到17%，結(jié)果未發(fā)生改變（MD=2.02，95% CI：1.36～2.68，P＜0.00001）。見圖4。

圖4 SGLT2i 對(duì)心力衰竭患者KCCQ 評(píng)分影響的Meta 分析森林圖

2.5 HFrEF 亞組分析

共有8 項(xiàng)研究[4-9,12,16]（共計(jì)9 508 例HFrEF患者）報(bào)道了SGLT2i 對(duì)比安慰劑對(duì)HFrEF 患者的心室重構(gòu)、功能及生活質(zhì)量的影響，包括LVEDV、LVESV、LVEF、NT-proBNP、6分鐘步行距離及KCCQ 評(píng)分等結(jié)局指標(biāo)。分析結(jié)果顯示，使用SGLT2i 顯著改善了HFrEF 患者的LVEDV（MD=-20.08，95% CI：-27.96～ -12.20，P＜0.00001，I2=0%）、LVESV（MD=-19.29，95% CI：-32.81～-5.77，P=0.005，I2=75%）、KCCQ 評(píng) 分（MD=3.12，95% CI：1.34～4.89，P=0.0001，I2=78%）和NTproBNP（MD=-180.20，95% CI：-231.12～ -129.29，P＜0.00001，I2=34%）。然而，在HFrEF患者中，SGLT2i 組和安慰劑組在6 分鐘步行距離（MD=24.39，95% CI：-21.57～70.34，P=0.30，I2=95%）和LVEF（MD=3.37，95% CI：-2.02～8.76，P=0.22，I2=94%）方面并未觀察到顯著差異。

3 討論

SGLT2i 是一種新型口服降糖藥，有許多循證證據(jù)已經(jīng)證實(shí)SGLT2i 可改善心衰的臨床預(yù)后[3,17]。但SGLT2i 對(duì)于臨床結(jié)局的改善不能僅用降糖來解釋，其具體機(jī)制仍不清楚，降低血壓、降低循環(huán)血量、降低體重、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和血管彈性、減少心外膜脂肪組織、增加酮體產(chǎn)生及改善心臟能量代謝等因素也參與其中[18]。并且，心臟重構(gòu)與心衰的預(yù)后密切相關(guān)，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)是降低心衰患者死亡率和發(fā)病率的重要因素[19-20]。起初，在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，使用SGLT2i 可改善心臟重塑，并且LVEF 較前明顯提高[21-23]。隨后，幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)開始探索使用SGLT2i 對(duì)于心衰患者心臟重構(gòu)的影響[7,9-11]。

本研究結(jié)果顯示，使用SGLT2i 不能改善總體心衰 患者的LAVI、LVMI、LVEF，并 且LVEF 在HFrEF 患者中也沒有明顯改善，這與2021 年發(fā)表的一項(xiàng)Meta 分析[24]的結(jié)果相似。該Meta 分析結(jié)果顯示，使用SGLT2i 不能改善T2DM 患者的LAVI、LVMI、LVEF，但是其主要研究對(duì)象為T2DM，并且對(duì)照組應(yīng)用安慰劑及其他降糖藥。使用SGLT2i 也不能改善總體心衰患者的LVEDV 和LVESV，但在HFrEF 亞組中顯示出明顯益處。2020 年發(fā)表的一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，使用SGLT2i 不能改善T2DM患者的LVEDV 和LVESV[25]。關(guān)于SGLT2i 對(duì)HFrEF患者心室重構(gòu)的影響，既往沒有相關(guān)Meta 分析，但是由于本研究HFrEF 亞組中納入文獻(xiàn)較少，所以還需更多高質(zhì)量、大樣本的研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。

NT-proBNP 與心衰患者預(yù)后密切相關(guān)。既往發(fā)表的一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，NT-proBNP 水平升高與全因死亡率及心衰再入院率有關(guān)，并且當(dāng)NTproBNP＞3 500 pg/ml，全因死亡率增加55%[26]。另一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，與依據(jù)癥狀進(jìn)行的治療相比，依據(jù)NT-proBNP 水平進(jìn)行HFrEF 治療預(yù)后明顯較好[27]。本研究結(jié)果顯示：使用SGLT2i 可降低心衰患者的NT-proBNP 水平，并且在HFrEF 亞組中同樣有效，這與最近發(fā)表的一項(xiàng)Meta 分析[28]結(jié)果矛盾。該Meta 分析結(jié)果顯示，使用SGLT2i 對(duì)于心衰患者的NT-proBNP 沒有影響，但是其研究人群為非糖尿病患者，并且只納入了2 項(xiàng)研究，異質(zhì)性大。而本研究納入了9 項(xiàng)研究，異質(zhì)性低，因此，本研究結(jié)果相比之下更為可靠。

生活質(zhì)量與心衰患者預(yù)后密切相關(guān)。最近發(fā)表的一項(xiàng)納入40 個(gè)國(guó)家23 000 例心衰患者的研究顯示，較低的KCCQ 評(píng)分增加了心衰再入院及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，KCCQ 評(píng)分每降低10 分，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加18%，并且生活質(zhì)量是心衰再入院及全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[29]。本研究結(jié)果顯示，使用SGLT2i可改善心衰患者的KCCQ 評(píng)分，但不能增加心衰患者的6 分鐘步行距離。

本研究仍有以下幾點(diǎn)局限：（1）隨訪時(shí)間從1 個(gè)月到18 個(gè)月不等，這可能會(huì)影響結(jié)局指標(biāo)之間的比較，并且可能是造成異質(zhì)性的原因之一；（2）本研究包含達(dá)格列凈、恩格列凈、利可格列凈等不同藥物，這也是本研究的重要限制；（3）納入的患者大多數(shù)為男性（75.2%），所以研究結(jié)論在不同性別心衰患者中的普適性還需進(jìn)一步驗(yàn)證；（4）由于數(shù)據(jù)不足，未對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）亞組進(jìn)行分析，希望未來隨著相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果的公布，能進(jìn)一步明確SGLT2i 對(duì)HFpEF 患者的作用。

綜上所述，使用SGLT2i 可改善心衰患者的NT-proBNP 以及KCCQ 評(píng)分，但不能改善LAVI、LVMI、LVEF、6 分鐘步行距離，LVEDV 和LVESV僅在HFrEF 患者中得到改善。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突