武媛杰，王園園，王雪霞，陳剛

靜脈血栓栓塞（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE），在世界范圍內(nèi)具有較高的發(fā)病率和死亡率，每年發(fā)病率為1～2 例/1 000 人，其中PE 是僅次于腦卒中和冠心病導致心血管疾病死亡的第三大常見原因[1-2]。肥胖不僅是一種血栓形成前狀態(tài)，也是VTE 的獨立危險因素，使VTE 發(fā)生風險增加6.2 倍[3]。新型口服抗凝藥（NOAC）已成為治療VTE的一線藥物[4]。肥胖可通過增加藥物分布體積及清除率，從而影響藥物的藥代動力學和藥效學[5]。由于NOAC 的血漿濃度取決于蛋白結(jié)合率和分布體積，肥胖患者可能會產(chǎn)生稀釋效應(yīng)[6]。2016 年，國際血栓形成與止血學會建議避免在體重指數(shù)（BMI）＞40 kg/m2（病態(tài)肥胖）或體重＞120 kg 的患者應(yīng)用NOAC[7]。由于NOAC 依從性較好，臨床實踐中并未完全遵從此建議，仍有研究在病態(tài)肥胖患者中應(yīng)用NOAC。病態(tài)肥胖或高體重（＞120 kg）VTE 患者首要治療是抗凝，國際血栓形成與止血學會進行指南更新，支持利伐沙班或阿哌沙班用于BMI＞40 kg/m2或體重＞120 kg 的VTE 患者[8]，但指出阿哌沙班支持性數(shù)據(jù)更少，同時仍建議避免在這類患者中使用達比加群酯、依度沙班?，F(xiàn)雖已有Meta 分析探討了此問題，但納入的研究均較少，其臨床效果及治療藥物的應(yīng)用仍存在爭議。此外在已發(fā)表的Meta 分析后，又有多篇新的研究發(fā)表，因此有必要再次對NOAC在病態(tài)肥胖或高體重VTE 患者中的有效性和安全性進行Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

在中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、Web of Science 檢索從2000 年1 月到2022 年5月發(fā)表的文獻。中文關(guān)鍵詞：“新型口服抗凝藥”、“靜脈血栓栓塞”、“病態(tài)肥胖”、“利伐沙班”、“阿哌沙班”、“依度沙班”、“達比加群酯”、“維生素K 拮抗劑”；英文關(guān)鍵詞：“new oral anticoagulant”、“venous thromboembolism”、“morbid obesity”、“rivaroxaban”、“apixaban”、“edoxaban”、“dabigatran”、“vitamin K antagonist”。納入標準：（1）研究對象年齡≥18歲；（2）BMI＞40 kg/m2或體重＞120 kg 的VTE 患者；（3）干預(yù)措施：應(yīng)用NOAC 為NOAC 組，對照組應(yīng)用維生素K 拮抗劑（VKA），為VKA 組；（4）研究類型：隨機對照研究和隊列研究。排除標準：病例報道、綜述、致編輯的信、重復發(fā)表的數(shù)據(jù)或文獻、未設(shè)置對照組、試驗設(shè)計不嚴謹、數(shù)據(jù)不完整的文獻。

1.2 文獻篩選與方法學質(zhì)量評價

所有文獻均由兩名研究人員獨立搜索、閱讀摘要及全文、并按照納入標準及排除標準篩選相關(guān)文獻，當納入文獻產(chǎn)生分歧時，則與第三名研究者共同討論并解決。提取資料主要包括：（1）一般資料：文獻作者、發(fā)表年限、研究類型、臨床特征、樣本量、隨訪時間；（2）結(jié)局指標：VTE 發(fā)生率為主要療效指標、大出血發(fā)生率為主要安全指標（大出血標準參照國際血栓形成和止血學會相關(guān)指南定義[9]）；（3）研究特征：觀察對象、研究方法、干預(yù)措施及質(zhì)量控制。隨機對照研究質(zhì)量評價根據(jù) Cochrane 系統(tǒng)評價手冊，觀察性研究質(zhì)量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用Review Manager 5.3 軟件進行Meta 分析。計數(shù)資料使用OR 及95%CI 進行統(tǒng)計描述。判斷異質(zhì)性采用I2檢驗，若研究間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較?。≒＞0.1，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型合并分析；如果I2＞50%，則認為該研究具有顯著的異質(zhì)性，并采用隨機效應(yīng)模型，并進行敏感性分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果、研究一般特征及質(zhì)量評價

檢索出文獻1 598 篇，經(jīng)閱讀題目和摘要，排除重復及不符合納入標準的文獻1 541 篇，可能符合標準的文獻有57 篇；進一步閱讀全文，剔除不符合納入標準的文獻，最終納入13 篇文獻，共14 648 例患者，NOAC 組6 188 例，VKA 組8 460 例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本特征及質(zhì)量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 Meta 分析結(jié)果

對所有納入文獻的研究數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較?。↖2均≤50%），均采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。對于VTE 發(fā)生風險的分析，共納入11 項研究[10-14,16-17,19-22]，共14 302 例患者。與VKA相比，NOAC可以降低VTE發(fā)生風險（OR=0.62，95%CI：0.51～0.76，I2=0%，P＜0.00001，圖2）。對于大出血風險的分析，共納入11 項研究[10,12-19,21-22]，共14 098 例患者。與VKA 相比，NOAC 降低患者大出血風險（OR=0.77，95%CI：0.60～1.00，I2=0%，P=0.05，圖3）。

圖2 使用不同類型抗凝藥患者VTE 發(fā)生率的森林圖

圖3 使用不同類型抗凝藥患者大出血發(fā)生率的森林圖

按照是否患癌癥進行亞組分析（表2），在未患癌癥患者亞組中，NOAC 組VTE 發(fā)生風險（OR=0.65，95%CI：0.51～0.83，I2=29%，P＜0.001）及大出血發(fā)生風險（OR=0.68，95%CI：0.49～0.96，I2=0%，P=0.03）均低于VKA 組；在癌癥患者亞組中，NOAC 組VTE發(fā)生風險（OR=0.57，95%CI：0.41～0.80，I2=0%，P=0.001）低于VKA 組，大出血發(fā)生風險（OR=0.93，95%CI：0.62～1.40，I2=0%，P=0.73）差異無統(tǒng)計學意義。

表2 Meta 分析亞組分析結(jié)果

按NOAC 類型進行亞組分析，由于納入研究中未單獨報道服用直接凝血酶抑制劑患者的研究，故暫不對其進行亞組分析，僅對Xa 因子抑制劑的療效及安全性進行亞組分析。

Xa 因子抑制劑亞組VTE 發(fā)生風險（O R=0.5 8，9 5%C I：0.4 6～0.7 2，I2=0%，P＜0.001）低于VKA 亞組，大出血發(fā)生風險（OR=0.82，95%CI：0.59～1.15，I2=0%，P=0.25）差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 發(fā)表偏倚（圖4）

圖4 VTE 發(fā)生率（4A）和大出血發(fā)生率（4B）結(jié)局事件發(fā)表偏倚漏斗圖

對所納入VTE 患者服用NOAC 的療效及安全性結(jié)局指標繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗，發(fā)現(xiàn)漏斗圖左右基本對稱，提示研究間發(fā)表偏倚較少。

3 討論

肥胖是一種全球流行的慢性疾病，到2030 年，肥胖患者預(yù)計將占全球總?cè)丝?0%以上，而病態(tài)肥胖患者將超過10%[23]。抗凝治療是預(yù)防病態(tài)肥胖患者發(fā)生VTE 的核心策略。與華法林相比，NOAC 的藥物相互作用少，且較少受食物影響。NOAC 具有可預(yù)測的生物利用度及藥代動力學，故通常固定劑量給藥，無需常規(guī)監(jiān)測凝血[4]。肥胖患者與正常體重患者相比有顯著不同的藥代動力學特點[5]。藥代動力學研究顯示，與正常體重患者相比，利伐沙班在高體重患者中峰濃度類似[24]或降低[25]，阿哌沙班和達比加群酯在高體重患者中峰濃度減少[26-27]。這使得固定劑量NOAC 在病態(tài)肥胖患者中的應(yīng)用存在較大不確定性。Katel 等[28]一項關(guān)于病態(tài)肥胖VTE 患者應(yīng)用NOAC 的Meta 分析共納入5 項研究，結(jié)果顯示NOAC 降低VTE 發(fā)生及大出血風險與VKA 相似。該Meta 分析具有一定的局限性，其中一項研究納入的國際疾病分類編碼識別的病態(tài)肥胖患者[29]，并未依據(jù)身高與體重計算BMI，共確定了2 890 對患者，約占Meta 分析總?cè)藬?shù)的88%。此外，Elshafei 等[30]已發(fā)表Meta 分析所納入的研究與上述Meta 分析完全相同，均產(chǎn)生較大偏倚，結(jié)果并不可靠。因此本研究旨在對NOAC 在該類患者中的療效及安全性進行Meta 分析。

與已發(fā)表的Meta 分析相比，本Meta 分析納入的研究數(shù)量較多，共13 篇研究，其中6 篇是近1～2年發(fā)表的，同時剔除了質(zhì)量相對較低的文獻，盡可能降低偏倚風險，保證研究人群的低異質(zhì)性。本Meta 分析結(jié)果顯示，在病態(tài)肥胖或高體重患者中，服用NOAC 的患者VTE 發(fā)生和大出血發(fā)生風險均較服用VKA 的患者低。這表明，對于病態(tài)肥胖或高體重VTE 患者服用NOAC 療效及安全性優(yōu)于VKA。除此之外，現(xiàn)存已發(fā)表Meta 分析所納入的研究并未將癌癥患者排除在外，這可能導致VTE 發(fā)生及大出血風險增加。然而，本Meta 分析將納入癌癥患者的研究排除之后重新進行亞組分析顯示，NOAC 在病態(tài)肥胖或高體重患者VTE 發(fā)生風險及大出血風險均較VKA 降低。這更加佐證了對于病態(tài)肥胖或高體重患者，NOAC 可能是抗凝治療的最佳選擇。

VTE 是癌癥患者常見的并發(fā)癥。近年來，國際血栓與癌癥倡議組織和美國臨床腫瘤學會指南已經(jīng)將利伐沙班、依度沙班與低分子肝素一起作為癌癥相關(guān)VTE 的一線選擇[31-32]。據(jù)統(tǒng)計，僅約12%服用華法林治療的癌癥患者能夠在治療范圍內(nèi)達到國際標準化比值[33]。王晨曦等[34]Meta 分析發(fā)現(xiàn)，在癌癥相關(guān)VTE 患者中，服用NOAC 較VKA 的療效及安全性高?？紤]到病態(tài)肥胖患者在這些研究中的代表性明顯不足，本Meta 分析將患癌癥的病態(tài)肥胖患者的研究進行亞組分析顯示，NOAC 較VKA 的VTE 發(fā)生風險及大出血發(fā)生風險均降低，但大出血發(fā)生風險差異無統(tǒng)計學意義?？梢姡S著癌癥患者在人群中比例增加，NOAC 的療效及安全性仍優(yōu)于VKA。然而，這種優(yōu)越性由于癌癥患者樣本量較小未得到充分體現(xiàn)。推測擴大樣本量可能會得到滿意的結(jié)果，即NOAC 可替代華法林應(yīng)用于病態(tài)肥胖癌癥患者抗凝治療中，不過有待進一步考證其療效及安全性。

已發(fā)表的Ⅲ期隨機對照試驗表示，與VKA 相比，阿哌沙班、達比加群酯、利伐沙班、依度沙班在正常體重患者的VTE 發(fā)生率及大出血發(fā)生風險均相似或更低[35-38]。本Meta 分析以不同NOAC 類型進行亞組分析結(jié)果顯示，服用Xa 因子抑制劑在病態(tài)肥胖或高體重患者的療效及安全性均優(yōu)于VKA，再現(xiàn)了Ⅲ期隨機對照試驗的臨床研究結(jié)果。考慮到本亞組分析包含的NOAC 大多數(shù)是利伐沙班或阿哌沙班，研究結(jié)果是否試用于依度沙班尚不確定。本Meta 分析納入的研究中未單獨分析直接凝血酶抑制劑的療效及安全性，故未對其進行亞組分析。未來仍需要更多依度沙班、達比加群酯應(yīng)用在病態(tài)肥胖患者的臨床研究，以便指導臨床醫(yī)師更加精準地選擇抗凝藥物。

本Meta 分析存在的局限性：首先，大多數(shù)研究屬于回顧性隊列研究；第二，大多數(shù)研究未提供NOAC 劑量信息；第三，本Meta 分析主要結(jié)果僅適用于病態(tài)肥胖或高體重患者，而對其他患者暫不適合；第四，所有研究對象均是NOAC 與VKA 的比較，缺乏不同類型NOAC 之間比較的研究。綜上所述，本Meta 分析表明，在病態(tài)肥胖或高體重的VTE患者中，服用NOAC 相比于VKA 有效安全。但是，未來仍需要更多的大型隨機對照試驗來進一步證實NOAC 在這一人群中的療效及安全性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突