李永勤，楊學(xué)剛，粱葉 ，劉洋，趙靜，路新利

聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署估計(jì)，截至2020年底，全球現(xiàn)存活HIV/AIDS患者3 770萬(wàn)，當(dāng)年新發(fā)150萬(wàn)，有2 750萬(wàn)患者正在接受抗病毒治療(anti-retroviral therapy，ART)[1]，大多數(shù)HIV感染者通過(guò)ART獲得了很好的療效，病毒得到抑制，免疫功能恢復(fù)。但是在實(shí)際診療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)約有10%～30%的HIV感染者，其CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍不能恢復(fù)到理想水平,達(dá)到免疫重建的目的。本文通過(guò)對(duì)保定市2005-2020年參加抗HIV治療病例的相關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，了解該市抗艾滋病病毒治療免疫學(xué)失敗的影響因素。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①2005年8月-2020年12月間在保定市人民醫(yī)院接受抗病毒治療的HIV/AIDS患者，年齡≥18歲；②ART按照《國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)》進(jìn)行[2]，自愿接受抗病毒治療；③ART治療1年以上，有基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，隨訪半年后至少有1次CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)；④排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)不全、兒童、孕婦、死亡和轉(zhuǎn)出病例。本研究經(jīng)由保定市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法 從“艾滋病綜合防治信息系統(tǒng)”中獲得研究對(duì)象的基本信息和隨訪信息。

1.2.1免疫學(xué)治療失敗的定義 按照《中國(guó)艾滋病診療指南》(2021版)，免疫學(xué)指標(biāo)：?jiǎn)?dòng)ART后1年內(nèi)，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與治療前相比增加30%或增長(zhǎng)100個(gè)/μL，提示治療有效。以末次CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量與基線值比較，達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)的為免疫學(xué)有效組(有效組)、未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的為免疫學(xué)失敗組(失敗組)[1]。

1.2.2病毒學(xué)失敗的定義 是指在持續(xù)進(jìn)行 ART 的患者中，開(kāi)始治療(啟動(dòng)或調(diào)整)24 周后血漿病毒載量持續(xù)>200 CPs/mL；或病毒學(xué)反彈：在達(dá)到病毒學(xué)完全抑制后又出現(xiàn)病毒載量≥200 CPs/mL的情況[1]。

1.2.3服藥依從性的標(biāo)準(zhǔn) 指患者能夠按時(shí)服藥，以服藥依從性≥95%為服藥依從性好，每周漏服次數(shù)超過(guò)一次為依從性差[2]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用EXCEL進(jìn)行數(shù)據(jù)篩選。使用SPSS 24.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，兩組間采用 Mann-WhitneyU進(jìn)行檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用構(gòu)成比表示。用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，將單因素分析中有顯著性意義的變量納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示為95%可信區(qū)間(CI)的優(yōu)勢(shì)比(OR)，雙尾檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者基本情況分析 截至2022年3月，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者共2 354例，男2 123例(90.19%)，女231例(9.81%)，年齡19～90(40.59±13.04)歲；其中，抗病毒治療免疫學(xué)失敗518例(22%)，年齡20～88(44.75±14.41)歲， 抗病毒治療有效1 836例(78%)，年齡19～90(43.26±12.61)歲。感染途徑以同性傳播最多1 798例(76.38%)；WHO臨床分期Ⅱ期1 076例(45.71%)，基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/μL者1 472例(62.53%)，一線治療方案2 287例(97.15%)，確診后6個(gè)月內(nèi)開(kāi)始抗病毒治療1 733例(73.62%)，病毒學(xué)失敗70例(2.97%)，658例(27.95%)患者接受過(guò)復(fù)方新諾明預(yù)防機(jī)會(huì)性感染治療；12.55%免疫學(xué)失敗者合并有機(jī)會(huì)性感染，機(jī)會(huì)性感染涉及肺結(jié)核、肺孢子菌肺炎、馬爾尼菲藍(lán)狀菌病、細(xì)菌性肺炎、口腔念珠菌病、巨細(xì)胞病毒感染、皰疹病毒感染等，其中有48.71%(208例)合并兩種或兩種以上感染。

2.2治療前后CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) 經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，ART免疫學(xué)失敗組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)基線值、末次值、治療前后差值均低于免疫學(xué)有效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，免疫學(xué)失敗組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，免疫學(xué)有效組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)治療后末次值要高于基線值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 治療前后CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)比較 OR(95CI)Tab.1 Comparison of CD4+ T lymphocyte counts before and after treatment OR(95CI)

2.3ART免疫學(xué)效果單因素分析 以是否發(fā)生免疫學(xué)失敗為因變量，對(duì)可能造成免疫學(xué)失敗發(fā)生的影響因素進(jìn)行單因素卡方檢驗(yàn)，結(jié)果顯示年齡、WHO臨床分期、服藥依從性、治療年限、病毒學(xué)失敗與否、是否接受過(guò)復(fù)方新諾明預(yù)防機(jī)會(huì)性感染6個(gè)因素是ART免疫學(xué)失敗的影響因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 一般資料特征及免疫學(xué)效果單因素分析 例(%)Tab.2 Characteristics of HIV/AIDS patients on antiretroviral therapy and univariate analysis of immunological effects Case(%)

續(xù)表

2.4多因素分析 以免疫學(xué)失敗為因變量(免疫學(xué)失敗=1，免疫學(xué)有效=0)，將單因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6個(gè)相關(guān)因素作為自變量(多分類組進(jìn)行亞變量編碼)，多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示：與≤35歲的患者相比，51～65歲和≥66歲更易發(fā)生免疫學(xué)失敗(P<0.05)，而與36～50歲差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與WHO臨床分期Ⅰ期相比，Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期發(fā)生免疫學(xué)失敗風(fēng)險(xiǎn)更大(P<0.05)；服藥依從性不良(P<0.05)和病毒學(xué)失敗發(fā)生免疫學(xué)失敗風(fēng)險(xiǎn)更大(P<0.05)；治療年限增加(P<0.05)和接受過(guò)復(fù)方新諾明預(yù)防治療可以降低免疫學(xué)失敗的風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 免疫學(xué)失敗的Logistics多因素回歸分析結(jié)果Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of immunological failure

3 討論

AIDS抗病毒治療的目的是抑制HIV的復(fù)制，重建免疫功能，降低AIDS的發(fā)病率和死亡率，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是艾滋病病毒感染之后，最主要侵犯和破壞的細(xì)胞，它直接參與并主導(dǎo)著細(xì)胞免疫，也間接地影響到體液免疫的應(yīng)答,是人體免疫系統(tǒng)中重要的免疫細(xì)胞，是評(píng)估抗病毒治療免疫效果的直接指標(biāo)。在本研究中，2 354例患者經(jīng)抗病毒治療后，78%(1 836例)的患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯上升，增加幅度為239(151.25～356.75)個(gè)/μL，達(dá)到了較好的抗病毒治療免疫學(xué)效果；然而，有518例患者發(fā)生了免疫學(xué)失敗，失敗率為22.01%，這一結(jié)果與我國(guó)近年大多的研究相似，例如贛州市(21%)、德州市(27.16%)、黃石市(23.50%)[3-5]，但比臺(tái)州市和上海市的比率要高(6.7%，12.76%)[6-7]，比河北省(46.03%)、湖北省(30.55%)的研究要低[8-9]，這說(shuō)明南方地區(qū)治療效果要好于北方地區(qū)，提示可能由于文化、年齡、認(rèn)識(shí)水平、服藥依從性等差異導(dǎo)致的。

本研究分析結(jié)果顯示，51～65歲和≥66歲的患者相對(duì)于≤35歲的患者更容易發(fā)生免疫學(xué)失敗，這可能與老年人的認(rèn)知能力差、藥物管理能力較差、免疫功能恢復(fù)較慢、胸腺功能下降和其他可能損害免疫恢復(fù)的再生機(jī)制相關(guān)[10- 11]。本研究中，WHO臨床Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期發(fā)生免疫學(xué)失敗的風(fēng)險(xiǎn)是Ⅰ期1.38、2.70、2.41倍，且Ⅲ、Ⅳ期高于Ⅱ期，由于這部分感染者發(fā)現(xiàn)時(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低，甚至合并機(jī)會(huì)性感染，免疫系統(tǒng)已遭到嚴(yán)重破壞，對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答較差，提示早發(fā)現(xiàn)、早治療有利于HIV感染者免疫恢復(fù)[12-13]。依從性不良的患者發(fā)生免疫學(xué)治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)是良好者的4倍左右，與許多國(guó)內(nèi)外研究一致[3, 14-15]，依從性不良會(huì)降低血藥濃度、造成病毒的大量復(fù)制，甚至導(dǎo)致病毒學(xué)失敗和耐藥的產(chǎn)生，因此對(duì)HIV感染者用藥前進(jìn)行宣傳教育及用藥期間的督促隨訪非常重要。本研究中高達(dá)52.86%的病毒學(xué)失敗者發(fā)生了免疫學(xué)失敗，病毒學(xué)失敗出現(xiàn)免疫學(xué)失敗風(fēng)險(xiǎn)是病毒學(xué)有效的5倍左右，因此建議有條件的情況下針對(duì)性或常規(guī)性進(jìn)行病毒載量監(jiān)測(cè)，及時(shí)更換二線藥物，從而提高免疫重建效果[16]。治療年限越長(zhǎng)發(fā)生免疫學(xué)失敗的風(fēng)險(xiǎn)就越低，說(shuō)明規(guī)范而持續(xù)地治療可以抑制HIV復(fù)制，有效地恢復(fù)HIV感染者的免疫機(jī)能。使用復(fù)方新諾明進(jìn)行機(jī)會(huì)性感染預(yù)防可以降低免疫學(xué)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，復(fù)方新諾明可以降低肺孢子菌肺炎、肺結(jié)核、弓形蟲等感染性疾病的發(fā)生，有助于CD4+T淋巴細(xì)胞水平升高，改善機(jī)體免疫功能，促進(jìn)抗病毒藥物的效果，為提高抗病毒治療效果及防止機(jī)會(huì)性感染提供了有力的保障。

總之，為了降低ART免疫學(xué)失敗的發(fā)生，應(yīng)盡可能早期發(fā)現(xiàn)、早治療，提高HIV/AIDS服藥依從性、關(guān)注病毒學(xué)失敗、關(guān)心老年患者、對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)基數(shù)過(guò)低或有機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)的患者使用復(fù)方新諾明預(yù)防治療。

本研究存在一定的局限性，未獲得患者的教育程度、收入和工作情況的資料，且耐藥數(shù)據(jù)、藥物更換和藥物不良反應(yīng)的資料不全。