唐欣,鄭旭宇,李倩,周翠,胡玉蓮,王萍,黃琨

銀屑病俗稱“牛皮癬”，是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性系統(tǒng)性疾病，在我國(guó)的患病率為0.47%[1]，且仍有不斷升高的趨勢(shì)[2]。近年來發(fā)現(xiàn)銀屑病不僅可累及皮膚，還可能造成系統(tǒng)病變，包括中重度銀屑病伴發(fā)關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、代謝綜合征、精神疾病等的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[3]。隨著對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的逐漸深入，目前普遍認(rèn)為Th1、Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子TNF-α、IL-23、IL-17等在銀屑病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。靶向作用于TNF-α、IL-23、IL-17這些關(guān)鍵細(xì)胞因子的生物制劑，已在銀屑病治療中展現(xiàn)出更安全、更優(yōu)越的療效，成為銀屑病治療史上新的里程碑。隨著生物制劑在銀屑病治療中越來越廣泛的應(yīng)用，正確認(rèn)識(shí)并管理其不良反應(yīng)非常必要。

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)是皮膚科另外一種常見的慢性炎癥性疾病，與銀屑病相似，兩者均是以T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖、分化為特征；不同的是兩種疾病的T細(xì)胞極化方向相反[4]。正是這一原因，特應(yīng)性皮炎在銀屑病患者中發(fā)生引起了本課題組的關(guān)注，其作為生物制劑治療中發(fā)生的皮膚不良反應(yīng)之一，可能引起診斷的混亂或誤診，并給后續(xù)的治療和管理帶來困難。本文將對(duì)銀屑病生物制劑治療中發(fā)生AD的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為臨床識(shí)別高危患者，進(jìn)行個(gè)性化治療提供幫助。

1 生物制劑治療銀屑病發(fā)生特應(yīng)性皮炎的發(fā)病情況

我國(guó)目前批準(zhǔn)用于銀屑病治療的生物制劑共有4類，分別是TNF-α抑制劑(依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗等)、IL-17A抑制劑(司庫(kù)奇尤單抗、依奇珠單抗)、IL-12/23抑制劑(烏司奴單抗)和IL-23抑制劑(古塞奇尤單抗)。據(jù)報(bào)道[5-8]，生物制劑治療銀屑病發(fā)生AD的總體發(fā)生率在1.0%～12.1%，發(fā)生時(shí)間在生物制劑應(yīng)用后3～22.1個(gè)月不等，全身各部位均可發(fā)生。除了銀屑病，TNF-α抑制劑在治療炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等疾病中也有發(fā)生AD的報(bào)道，發(fā)生率在5%～20%[7]。

多個(gè)研究顯示患者既往的特應(yīng)性病史、IgE水平升高、血嗜酸性粒細(xì)胞增多是發(fā)病的共同因素。AI-Janabi等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，在生物制劑治療銀屑病發(fā)生特應(yīng)性皮炎的患者中有46%既往有特應(yīng)性病史，包括哮喘、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎等；38%的患者出現(xiàn)IgE水平或血嗜酸性粒細(xì)胞的升高。Ishiuji等[8]的研究也發(fā)現(xiàn)既往有特應(yīng)性病史或高IgE水平的銀屑病患者，接受烏司奴單抗治療更容易發(fā)生AD。Nakamura等[7]的研究發(fā)現(xiàn)既往有特應(yīng)性病史是TNF-α抑制劑治療銀屑病發(fā)生AD的危險(xiǎn)因素，而家族的特應(yīng)性病史、患者的性別、年齡等不是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的危險(xiǎn)因素。

2 生物制劑治療銀屑病發(fā)生特應(yīng)性皮炎的可能機(jī)制

2.1免疫因素 Pichler[9-10]提出了生物制劑不良事件的分類，第3類為“免疫或細(xì)胞因子失衡綜合征”，其中包括特應(yīng)性疾病，可以解釋生物制劑治療銀屑病發(fā)生AD的原因。人體免疫系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，其機(jī)體的免疫耐受機(jī)制、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、細(xì)胞因子(如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β和IL-10等)，以及Th1/Th2平衡都參與其中。通過抑制或注射具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，這種平衡可能會(huì)被打破。目前有一種假說認(rèn)為：Th17和Th1細(xì)胞免疫和Th2細(xì)胞免疫猶如天平的兩端，靶向抑制Th17和Th1細(xì)胞相關(guān)因子能誘導(dǎo)免疫反應(yīng)向Th2型免疫漂移，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生[5-8]。銀屑病是以Th17細(xì)胞為主要驅(qū)動(dòng)因素的疾病，Th1細(xì)胞作用次之；而AD是以Th2細(xì)胞為主要驅(qū)動(dòng)因素的疾病[10]。抑制Th1和Th17細(xì)胞因子可能誘導(dǎo)向Th2為主的免疫反應(yīng)進(jìn)行漂移，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生。具體的信號(hào)通路機(jī)制因其不同生物制劑可能有所差別，仍需進(jìn)一步探究。

已有相關(guān)報(bào)道驗(yàn)證了免疫漂移假說的可靠性：①抑制Th2細(xì)胞可出現(xiàn)炎癥向Th1系偏移：治療特應(yīng)性皮炎的度普利尤單抗是一種靶向于Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-14的單克隆抗體。有報(bào)道[11]，在予以度普利尤單抗治療的373例 特應(yīng)性皮炎患者中，7例 患者出現(xiàn)了新發(fā)銀屑病;②在其他以Th1細(xì)胞為主要發(fā)病因素的疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等疾病中，應(yīng)用TNF-α抑制劑出現(xiàn)Th2系疾病哮喘、AD的報(bào)道[12-14]。

在治療銀屑病的生物制劑中，有關(guān)TNF-α抑制劑誘發(fā)AD的相關(guān)報(bào)道最多，且機(jī)制研究更詳細(xì)。Stoffel等[15]發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的AD相比，TNF-α抑制劑治療后引起的AD有不同的免疫機(jī)制，后者表現(xiàn)出α-干擾素(IFN-α)水平顯著增高，而IFN-α的亞型與Th2細(xì)胞的極化相關(guān)。同時(shí)，TNF-α抑制劑上調(diào)IL-22和Th2細(xì)胞因子IL-5、IL-13的水平，下調(diào)絲聚蛋白的水平，這些因子均是AD發(fā)病中的關(guān)鍵因子，促進(jìn)了AD的發(fā)生。IL-23能誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分泌TNF-α，因此IL-23抑制劑抑制IL-23后，導(dǎo)致Th17細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α下降，部分充當(dāng)了TNF-α抑制劑的作用[15]，這可能是IL-23抑制劑誘發(fā)AD的原因之一。關(guān)于IL-17A抑制劑誘導(dǎo)AD發(fā)生的機(jī)制，Napolitano等[16]認(rèn)為IL-22可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用，但需要更深入的研究。

2.2微生物的定植 皮膚上存在著多種微生物群落，它們通過產(chǎn)生抗菌肽、形成生物膜和抑制病原體的入侵來維持人體健康。銀屑病患者皮損中多種抗菌肽的生成，能抑制皮膚微生物菌群的異常定植。而AD患者常有皮膚金黃色葡萄球菌定植增加和菌群多樣性下降[17]，尤其是前者在AD的發(fā)病中起到了主導(dǎo)作用，并與AD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[18]。TNF-α、IL-17A、IL-23等細(xì)胞因子均是機(jī)體抗感染免疫應(yīng)答過程中不可或缺的重要成員，生物制劑通過抑制這些細(xì)胞因子治療銀屑病的同時(shí)會(huì)出現(xiàn)感染風(fēng)險(xiǎn)的增加，最常見為上呼吸道感染和皮膚黏膜的感染[19-20]。IL-17A能刺激表皮角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)抗菌肽，故IL-17A被抑制后抗菌肽的表達(dá)會(huì)受到抑制，抗菌肽的缺乏可能導(dǎo)致金黃色葡萄球菌強(qiáng)毒株定植，從而促進(jìn)AD的發(fā)生[21]。Liu等[22]發(fā)現(xiàn)TNF-α能通過募集中性粒細(xì)胞和上調(diào)IL-17A，促進(jìn)金黃色葡萄球菌的清除；因此TNF-α被抑制后, 會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和IL-17A水平均下調(diào)，有利于金黃色葡萄球菌的定植。

2.3皮膚屏障功能的破壞 皮膚屏障功能障礙是特應(yīng)性皮炎最明顯的病理變化之一，也是AD發(fā)病的第一步。近年來有研究[23-24]發(fā)現(xiàn)，IL-17A對(duì)皮膚屏障有保護(hù)和增強(qiáng)作用,IL-17A被抑制后可能導(dǎo)致皮膚屏障功能下降。Sawada等[25]研究也發(fā)現(xiàn)，TNF-α信號(hào)通路在SMase和GCase介導(dǎo)的皮膚屏障修復(fù)中起著重要作用,且Jensen等[26]發(fā)現(xiàn)TNF-α可促進(jìn)損傷后小鼠皮膚屏障修復(fù)，而缺乏TNF受體p55的小鼠屏障修復(fù)延遲。因此，TNF-α被抑制后可能會(huì)降低皮膚屏障的修復(fù)作用。

生物制劑除了直接影響皮膚屏障外，還可能通過增加金黃色葡萄球菌的定植來干擾皮膚屏障功能。金黃色葡萄球菌能通過在角質(zhì)形成細(xì)胞膜上形成七聚體β-桶孔，破壞皮膚屏障，并分泌蛋白酶溶解角質(zhì)層[27]。屏障功能下降加上金葡菌等微生物的定植或感染，能促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)致AD的發(fā)生。

2.4遺傳因素 Weidinger 等[28]采用全基因組關(guān)聯(lián)法對(duì)AD和銀屑病的遺傳易感基因進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)兩者有一些重疊的風(fēng)險(xiǎn)等位基因，其中包括CARD14基因中的一種常見的、破壞性的錯(cuò)義變體。其后，Tamari 等[29]發(fā)現(xiàn)IL-13和ZMIZ1位點(diǎn)可能包含AD和銀屑病共有的遺傳因子?；诖丝梢酝茰y(cè)擁有這些特定等位基因的患者可能處于更高的風(fēng)險(xiǎn)中，更易于發(fā)生免疫表型的轉(zhuǎn)換出現(xiàn)AD。

3 生物制劑治療銀屑病發(fā)生特應(yīng)性皮炎后的治療

生物制劑治療銀屑病發(fā)生AD后的治療方案應(yīng)根據(jù)銀屑病的治療效果和特應(yīng)性皮炎的嚴(yán)重程度來制定。對(duì)于銀屑病控制好，AD病情輕的患者，可繼續(xù)原生物制劑維持治療，同時(shí)局部給予軟膏如糖皮質(zhì)激素軟膏、抗菌軟膏等治療AD[30]；對(duì)于局部治療不能控制或AD病情重的患者，部分病例停用生物制劑后特應(yīng)性皮炎可自行緩解，部分病例還需要加用系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)劑治療如度普利尤單抗、阿普斯特、環(huán)孢素或糖皮質(zhì)激素[6-7,31-32]。對(duì)于銀屑病控制不佳，出現(xiàn)AD的病例可直接換用兼顧兩種疾病治療的免疫調(diào)節(jié)劑如環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素等[6]。

4 小結(jié)

隨著生物制劑越來越廣泛地應(yīng)用于銀屑病患者，AD作為皮膚不良反應(yīng)的報(bào)道也日漸增多，目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與免疫、微生物、皮膚屏障和遺傳等因素有關(guān)。臨床醫(yī)生在給銀屑病患者使用生物制劑前，應(yīng)詳細(xì)了解患者個(gè)人是否有特應(yīng)性病史，以及血IgE水平和嗜酸性粒細(xì)胞水平，以識(shí)別可能發(fā)生AD的高風(fēng)險(xiǎn)患者，進(jìn)行個(gè)性化醫(yī)療。治療上建議根據(jù)銀屑病的控制情況和AD的嚴(yán)重程度來制定治療方案。