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        牙齦卟啉單胞菌臨床菌株致病作用的研究進展

        2023-03-09 01:42:10吳雅潔李雨慶周芳潔李繼遙
        口腔疾病防治 2023年5期
        關(guān)鍵詞:菌毛莢膜毒力

        吳雅潔, 李雨慶, 周芳潔, 李繼遙

        1. 口腔疾病研究國家重點實驗室國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙體牙髓病科,四川成都(610041); 2. 口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院,四川 成都(610041)

        牙周炎是一種以牙菌斑生物膜為始動因子,牙齦炎癥以及牙周支持組織破壞為主要表現(xiàn)的慢性感染性疾病,是成年人失牙的主要原因[1]。牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis,P. gingivalis)是一種革蘭陰性厭氧球菌,口腔中的常駐菌種之一,與福賽斯坦納菌、齒垢密螺旋體共同組成“紅色復(fù)合體”,是導(dǎo)致牙周炎發(fā)生發(fā)展的主要致病菌之一[2],即使在低豐度的情況下也可以導(dǎo)致牙周微生態(tài)失調(diào)和牙槽骨質(zhì)的吸收[3]。P. gingivalis可以產(chǎn)生多種毒力因子,這些毒力因子與侵襲牙周組織的能力密切相關(guān),包括牙齦素、菌毛、外膜小泡等[4]。這些毒力因子一方面可以直接與宿主相互作用,對宿主組織造成損傷;另一方面,可以激活某些信號通路或調(diào)控信號分子的表達,從而引發(fā)宿主的免疫炎癥反應(yīng),造成牙周局部組織的損害甚至推動全身系統(tǒng)性疾病的發(fā)展[4];同時,P.gingivalis也可以與其他口腔微生物相互作用,造成牙周局部口腔微生態(tài)環(huán)境失衡,最終加劇牙槽骨的吸收[5]。

        標準菌株一般是指由國內(nèi)或國際菌種保藏機構(gòu)保藏的,遺傳學(xué)特性得到確認和保證并可追溯的菌株。臨床菌株即臨床分離菌株,是從患者體內(nèi)分離并通過測序比對后鑒定得到的菌株。由于環(huán)境的選擇,口腔微生物會根據(jù)對環(huán)境的適應(yīng)實現(xiàn)表型乃至基因的改變以獲得更有利的生存能力?,F(xiàn)實驗采用的P. gingivalis菌株多為ATCC 33277、W83 等菌株,與臨床分離得到的菌株在表型、代謝、基因序列等方面存在著差異[6]。不同口腔狀態(tài)的患者分離得到的菌株對口腔牙周局部環(huán)境和全身健康的影響未知[7]。僅通過實驗室標準菌株研究各種通路的激活、調(diào)控對全身造成的影響,無法全面了解P.gingivalis對不同個體的致病特點,也無法充分掌握疾病的變化和發(fā)展趨勢。因此,分離并研究P. gingivalis臨床菌株對于評估其臨床致病性、設(shè)計牙周炎靶向性治療藥物具有重要意義。

        1 現(xiàn)階段已分離得到的牙齦卟啉單胞菌菌株

        在P. gingivalis菌株水平研究最多的有ATCC 33277、W83、HG66 和W50 等。W83 菌株是在20 世紀50 年代從1 名慢性牙周炎患者中分離出來的,毒力較強[8]。HG66 是1970 年代亞特蘭大埃默里大學(xué)牙學(xué)院實驗室分離得到的一種P.gingivalis,后期實驗研究證實此種P.gingivalis以可溶性形式釋放大部分蛋白酶[8]。W50 菌株(即ATCC 53978)最初從齦下菌斑臨床標本中分離[8]。用于基因組測序的菌株ATCC 33277 為直接從美國模式培養(yǎng)物集存庫(American Type Culture Collection,ATCC)中獲得,毒力較弱[8]。

        P. gingivalis臨床菌株的鑒定是將臨床菌株DNA 擴增產(chǎn)物與數(shù)據(jù)庫核苷酸序列比對,與已知序列的P. gingivalis同源性可高達98%~100%,序列差異主要來自于一些核苷酸點突變[9]。目前研究較多的P. gingivalis臨床分離菌株主要包括以下幾種:TDC60 菌株,由日本東京牙科學(xué)院分離自重度牙周病患者口腔,對小鼠牙周膿腫的致病性高于W83 和ATCC 33277 等菌株;SJD2 菌株,由上海交通大學(xué)分離自中國慢性牙周炎患者的齦下菌斑,在小鼠牙周膿腫模型中,它被證明具有與菌株W83 相當?shù)母叨拘蕴匦裕籄JW4 菌株,由紐約州立大學(xué)布法羅分校分離自牙周炎患者牙周膿腫中,體外研究認為其侵襲性較弱;381 菌株,由福賽斯牙科中心從慢性牙周炎患者的牙周膿腫中分離;A7A1-28 菌株,分離自1 名患有非胰島素依賴型糖尿病的牙周炎患者的牙周膿腫,是具有非典型菌毛和莢膜表型的強毒株[8]。

        2 牙齦卟啉單胞菌臨床菌株毒力表型差異

        2.1 莢膜

        莢膜是細菌表面的特殊結(jié)構(gòu),位于細胞表面的一層松散的黏液物質(zhì)。在P. gingivalis表面莢膜厚度與毒力及多種表面性質(zhì)相關(guān)[10],如疏水性質(zhì)、自凝集作用等[8]。高毒菌株W83 較低毒菌株ATCC 33277 有更厚的莢膜結(jié)構(gòu),莢膜親水性更強[11]。Davey 等[12]發(fā)現(xiàn),ATCC 33277 自凝集現(xiàn)象明顯,菌體易凝結(jié)成團,細菌間的黏附功能較強,更容易形成生物膜,這可能是由于莢膜更薄,更多地暴露了細菌表面的黏附素,使得細菌能快速黏附并侵入牙齦細胞。臨床分離的381 菌株與ATCC 33277 表面莢膜結(jié)構(gòu)相似[12]。然而高毒菌株比低毒菌株莢膜厚度更大這一特點并不適用于所有的P. gingivalis菌株,菌株毒性與較多因素相關(guān),與莢膜的厚度并非線性關(guān)系。

        2.2 內(nèi)毒素(lipopolysaccharide,LPS)

        P. gingivalis的LPS 由類脂A、核心低聚糖和O-特異性多糖(O-Antigenic Regions,OAG)組成,在牙周組織中具有很強的致病作用[13],可以刺激牙齦上皮細胞產(chǎn)生多種炎癥因子導(dǎo)致牙周組織的破壞。實驗發(fā)現(xiàn),從慢性牙周炎患者中分離出的臨床菌株中可檢查到完整的LPS 結(jié)構(gòu),而健康患者齦下菌斑重分離得到的菌株卻缺乏其中的OAG[14-15]。擁有完整OAG 區(qū)域的菌株(如W50),可誘導(dǎo)TLR4 mRNA 的表達增加近6 倍[15]。由此研究者們推測,LPS 組成不同也會影響著細菌的致病性[14,16],牙周炎患者可能具備更多毒力更強的P.gingivalis的菌株類型。

        2.3 耐藥性

        隨著抗生素的廣泛應(yīng)用,體內(nèi)諸多細菌都通過分離得到了抗生素耐藥菌株[17]。研究表明,過去幾十年間,從多名慢性牙周炎患者菌斑中分離到的56 株P(guān).gingivalis(未命名)對口腔疾病常用抗生素甲硝唑、克林霉素、多西環(huán)素等藥物的最小抑菌濃度無明顯變化[17]。學(xué)者猜測,可能是由于P.gingivalis在口腔中一般位于牙周袋深部氧濃度低、血運差的地方,抗生素難以直接作用,藥物的有效成分難以發(fā)揮作用。

        2.4 菌毛

        菌毛是革蘭陰性菌菌體表面密布的短而直的絲狀結(jié)構(gòu)。P. gingivalis表面的菌毛有助于其定植于牙周組織,菌毛由FimA 和Mfa1 兩種基因編碼[18]。FimA 是最早被發(fā)現(xiàn)與P. gingivalis多樣性有關(guān)的基因,共6 種基因型(Ⅰ到Ⅴ和Ⅰb),其中Ⅱ型和Ⅳ型基因主要在重度牙周炎患者中檢出,認為Ⅳ型菌毛多與菌株高致病性相關(guān),而Ⅰ型基因在健康或輕度牙周炎患者中普遍存在[19]。

        3 臨床菌株宿主致病性差異

        3.1 牙周局部致病性

        P. gingivalis的黏附在牙周組織的侵襲過程中起重要作用。現(xiàn)有研究表明,381 菌株對口腔內(nèi)皮細胞的黏附率最高,AJW4 菌株黏附率稍低,菌株W50 黏附最少,約為AJW4 的1/10。然而成功黏附的381 菌株和W50 菌株對口腔內(nèi)皮細胞的侵襲率分別為22.6%和25.9%,AJW4 的侵襲率僅為0.02%。另外,菌株381 對表皮樣癌細胞的侵襲能力比菌株AJW4 大1 000 倍。W50 對于牙齦屏障的侵襲和破壞作用最強,AJW4 致病能力較弱[20]。

        P.gingivalis主要通過表達絲氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶以及半胱氨酸蛋白酶等毒力因子導(dǎo)致牙周局部組織的破壞[21]。不同菌株的牙齦素分布及活性不同,其毒力特征也不同。W50 及其牙齦素缺失突變株構(gòu)建的動物牙周炎實驗?zāi)P驼f明Kgp 比Rgp 對毒力的貢獻更大,造成的骨吸收更嚴重[22]。W50 和A7A1-28(ATCC 53977)的蛋白酶活性,特別是Kgp 活性高于菌株381 和ATCC 33277,具有更高的致病性[23]。

        P. gingivalis臨床菌株和標準菌株在體外都表現(xiàn)出相同的誘發(fā)促炎反應(yīng)的潛力,在相同的體外環(huán)境條件下培養(yǎng)有著相似的生物活性,但刺激不同的細胞時卻會發(fā)生不同程度的反應(yīng)[24]。研究表明P. gingivalis和人類血小板之間存在至少4 種單獨的相互作用模式,臨床分離菌株的單核苷酸多態(tài)性會導(dǎo)致菌株聚集能力和黏附能力的改變。Jockel-Schneider 等[25]發(fā) 現(xiàn)A7A1-28 菌 株 通 過 與FcγRIIA 受體結(jié)合被激活,但聚集能力僅為其團隊分離臨床菌株的54%。

        3.2 全身致病性

        現(xiàn)階段研究已證實P. gingivalis與動脈粥樣硬化、阿爾茲海默癥等多種全身系統(tǒng)性疾病具有關(guān)聯(lián)。不同菌株的致病性差異會導(dǎo)致機體產(chǎn)生不同程度的免疫反應(yīng)。在小鼠灌胃模型中,不同菌株引起牙周骨丟失,血清和唾液抗體表達能力不同,其中A7A1-28 毒株灌胃后,只有36%的小鼠死亡,而W50 毒株在48 h 內(nèi)導(dǎo)致100%的動物死亡,說明這些毒株的致病性不同[26]。同時,灌胃W50 和W83 菌株的小鼠有主要表現(xiàn)為白細胞介素-4(interleukin,IL-4)增加,局部牙槽骨丟失嚴重;灌胃A7A1-28 菌株的小鼠則主要表現(xiàn)為IL-10 和γ 干擾素(interferon-γ,IFN-γ)增加,而局部牙槽骨丟失的誘導(dǎo)較少[27]。研究表明,當使用不同菌株刺激樹突狀細胞后,并沒有發(fā)現(xiàn)細胞因子表達模式的差異,所有菌株均可刺激IFN-γ、IL-1β、IL-12、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、IL-6 和IL-10 的表達,可能與P. gingivalis的mRNA 與蛋白表達的差異有關(guān)[28]。

        P. gingivalis與動脈粥樣硬化的關(guān)系受到越來越多學(xué)者的關(guān)注[29]。某些臨床分離菌株在硝普鈉(血小板聚集抑制劑)存在的情況下仍可誘導(dǎo)血小板聚集,增強血小板激活和聚集能力。但這些臨床菌株對血小板聚集抑制劑產(chǎn)生的拮抗作用對患者臨床結(jié)局的影響需要進一步研究[26]。部分P.gingivalis,如W83,能引發(fā)心血管內(nèi)皮細胞自噬,從而導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的炎癥與損傷。Baek 等[30]根據(jù)對心血管細胞的侵襲能力,將其分離的20 株P(guān).gingivalis分為了高、中、非侵入型。結(jié)合臨床資料發(fā)現(xiàn),隨著探診深度的增加,位于牙周袋深部的P.gingivalis顯示出更強的侵襲能力。Dolgilevich等[31]使用基因組學(xué)分析不同臨床分離菌株侵襲能力不同的原因,發(fā)現(xiàn)在非入侵菌株的基因組中,有100 多個基因是缺失的。

        P. gingivalis與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)也存在著密切的聯(lián)系[32]。瓜氨酸化是指在蛋白質(zhì)精氨酸脫亞胺酶(peptidylarginine deiminases,PADs)作用下蛋白質(zhì)肽鏈中的精氨酸殘基轉(zhuǎn)化為瓜氨酸殘基的過程。這一過程與RA 的發(fā)生發(fā)展有關(guān),但只有部分P. gingivalis能產(chǎn)生這種酶[21]。Gabarrini 等[22]發(fā)現(xiàn)不同程度牙周疾病的患者或牙周健康人群的P. gingivalisPAD 基因無差異,從RA 和非RA 患者分離的P. gingivalis的瓜氨酸化模式?jīng)]有差異。

        炎癥被認為是導(dǎo)致阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease,AD)患者認知能力下降的重要原因之一。P. gingivalis可以促進牙周炎的發(fā)生發(fā)展,也可以從口腔進入血液,通過破壞跨上皮膜,損傷毛細血管內(nèi)皮細胞之間的緊密連接,增加血腦屏障的通透性。與ATCC 33277 相比,具有較厚莢膜的W83可通過其表面特殊的A 型-脂多糖誘導(dǎo)促炎細胞因子麻痹,增強細菌的定植能力,使細菌的毒力更強,從而加重大腦的病理性損害。莢膜更厚、毒力更強的P.gingivalis可能增加AD 的患病風(fēng)險[33-34]。

        4 小 結(jié)

        P. gingivalis被認為是牙周炎發(fā)生過程中的關(guān)鍵細菌[35],其毒力與致病性與牙周疾病密切相關(guān),然而對于P. gingivalis臨床菌株與標準菌株之間的差異與關(guān)聯(lián)缺乏系統(tǒng)性的研究。通過對臨床菌株基因組多態(tài)性的研究,可進一步了解P. gingivalis基因序列中的重要毒力基因位點,便于更有針對性地構(gòu)建突變株并進行深入的探究,指導(dǎo)治療方法的改進和相關(guān)藥物的研制。

        【Author Contributions】 Wu YJ wrote the article. Li YQ, Zhou FJ,Li JY revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

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