據(jù)Takada H 2023 年6 月29 日[Nat Commun，2023，14（1）：3750-3750]報(bào)道，日本研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種特殊的信號通路或許在干細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)過程中扮演著關(guān)鍵角色。

胃主體是脾胃的主要組成部分，由壁細(xì)胞、主細(xì)胞、隱窩細(xì)胞和頸細(xì)胞組成，這些特化的上皮細(xì)胞中的每一個(gè)在機(jī)體消化過程中都扮演著重要角色，且能通過干細(xì)胞的分化所形成的新細(xì)胞來不斷對其進(jìn)行補(bǔ)充。 這一過程的缺陷常常會導(dǎo)致諸如腸上皮化生（intestinal metaplasia）和胃癌等胃部疾病的發(fā)生，然而負(fù)責(zé)干細(xì)胞更新和分化背后的分子機(jī)制，以及胃部穩(wěn)態(tài)維持背后的分子機(jī)制，目前研究人員并不清楚。

能誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為特定的胃部細(xì)胞類型的信號通路尚未得到證實(shí)，為了解決這一問題，研究人員利用了由日本理化研究所所開發(fā)的名為Quartz-Seq2 的最精確的單細(xì)胞RNA 測序技術(shù)進(jìn)行研究，以及對來自胃腺分離的細(xì)胞進(jìn)行體外胃部檢測，同時(shí)利用小鼠模型進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，這種組合性的方法就能促使研究人員描繪出干細(xì)胞分化為隱窩細(xì)胞、頸細(xì)胞和壁細(xì)胞譜系的基因表達(dá)動態(tài)學(xué)變化，并能確定調(diào)節(jié)窩細(xì)胞分化的特殊信號通路。

利用偽時(shí)間依賴性的基因分析（其能提供細(xì)胞在分化過程中的不同階段的基因表達(dá)相關(guān)信息）及體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，研究人員識別出了轉(zhuǎn)化生長因子α-表皮生長因子受體-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（TGFɑ-EGFR-ERK）信號通路或許主要負(fù)責(zé)干細(xì)胞分化為分泌黏液的隱窩細(xì)胞。 研究人員還注意到，當(dāng)EGFR 被抑制時(shí)，所產(chǎn)生的隱窩細(xì)胞就會較少，這就表明，在小鼠機(jī)體中，這通路或許是胃部干細(xì)胞分化為隱窩細(xì)胞所必需的；此外，研究人員還識別出了腫瘤壞死因子配體超家族成員：活化的白細(xì)胞12 核因子kappa 輕鏈增強(qiáng)子（TNFSF12-NF-κB）信號通路，并注意到其或能幫助維持胃上皮細(xì)胞處于其未分化的狀態(tài)。

EGFR 信號往往與胃癌的發(fā)生有著復(fù)雜的關(guān)聯(lián)，而多種EGF 受體往往會在多種癌癥中過度表達(dá)，然而，令研究人員驚訝的是，通過進(jìn)行單細(xì)胞分析后發(fā)現(xiàn)，EGFR 信號在健康的胃部穩(wěn)態(tài)中具有促進(jìn)分化的作用，而并不是有絲分裂的作用。 該研究是研究人員理解健康胃部中維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)背后機(jī)制研究的第一步。相關(guān)研究讓研究人員非常鼓舞，目前他們已經(jīng)證明了TGFα-EGFR-ERK 和NFSF12-NF-κB 能形成健康胃部上皮穩(wěn)態(tài)的微調(diào)節(jié)框架，這或許就為研究人類其他胃部疾病發(fā)生的分子機(jī)制奠定了一定的基礎(chǔ)。