郭世偉

（海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院 肝膽胰外科，上海 200433）

胰腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）作為惡性程度最高的腫瘤之一，其發(fā)病率居惡性腫瘤的第9 位，但總體致死率極高，到2030年胰腺癌絕對(duì)致死人數(shù)將僅次于肺癌，成為全球第二大癌癥致死原因[1]。缺乏突破性治療手段，已有療法在胰腺癌中獲益人群有限（有明確免疫/靶向治療指征僅占2%），是導(dǎo)致高致死率的主要原因。因此，目前胰腺癌仍需手術(shù)、化療、放療和靶向免疫等在內(nèi)的綜合系統(tǒng)治療（systemic therapy）來(lái)解決問(wèn)題[2]。在系統(tǒng)治療過(guò)程中，根據(jù)解剖學(xué)表現(xiàn)對(duì)患者“根治性切除難度”進(jìn)行分類[R（resectable）：可切除；BR（boderline recectable）：交界可切除；LA（locally advanced）：局部晚期；MS（metastatistic）：轉(zhuǎn)移]，并采取不同治療手段的策略取得了一定效果。其中，對(duì)于交界可切除的胰腺癌先給予新輔助治療（neoadjuvant therapy）可以明顯延長(zhǎng)總體生存時(shí)間（overall survival，OS）已經(jīng)成為共識(shí)；對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰腺癌不做非根治性切除，建議其參與能覆蓋全身病灶的化療/靶向/免疫臨床試驗(yàn)也已經(jīng)成為主要推薦[2]；對(duì)于可切除胰腺癌中高?？汕谐臓?zhēng)論也只是停留在先做新輔助治療還是先手術(shù)的二選一問(wèn)題中。局部晚期胰腺癌，由于沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，具有極大的潛在可治愈可能（高治療價(jià)值）。然而局部晚期胰腺癌根治性切除的手術(shù)復(fù)雜、失敗率高，傳統(tǒng)的誘導(dǎo)治療（induction therapy）轉(zhuǎn)化率低[3]，新的局部治療技術(shù)（電場(chǎng)、射波刀、溶瘤病毒、納米刀等）的療效尚待明確。因此，如何讓這些潛在可治愈的局部晚期胰腺癌患者獲得治愈機(jī)會(huì)或長(zhǎng)期生存是目前胰腺癌治療領(lǐng)域應(yīng)該重點(diǎn)解決的難題。

目前針對(duì)局部晚期胰腺癌的治療爭(zhēng)議仍較多，甚至“局部晚期胰腺癌”的定義本身就存在爭(zhēng)議，加上“誘導(dǎo)治療+鞏固治療”的復(fù)雜治療體系，使得在臨床治療實(shí)踐中每個(gè)節(jié)點(diǎn)的決策都充滿了挑戰(zhàn)。本文擬從局部晚期胰腺癌的概念和規(guī)范定義入手，匯總分析目前相關(guān)研究的最新進(jìn)展，結(jié)合海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院肝膽胰外科的治療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)誘導(dǎo)化療、轉(zhuǎn)化手術(shù)和其他新興局部治療做一梳理，為臨床診療提供循證依據(jù)和建議。

1 局部晚期胰腺癌的定義和用詞規(guī)范

胰腺癌常用的四分類概念（可切除、交界可切除、局部晚期和轉(zhuǎn)移）是建立在解剖學(xué)基礎(chǔ)上的分類，其目的是劃分根治性切除的難度，評(píng)估患者通過(guò)手術(shù)獲得治愈的可能性。雖然目前的標(biāo)準(zhǔn)包含了根治性手術(shù)常涉及的血管和器官（腹腔干、肝總動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈、門靜脈、腸系膜上靜脈等）的評(píng)估，但患者是否能真正獲得根治與術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、術(shù)者所在機(jī)構(gòu)的規(guī)模和經(jīng)驗(yàn)更為相關(guān)。尤其是在局部晚期這種涉及多支動(dòng)脈，靜脈切除/重建的手術(shù)中，術(shù)者的技術(shù)因素才是決定該患者是否可切除的最終標(biāo)準(zhǔn)。因此，在不同的中心/指南中對(duì)胰腺癌可切除的標(biāo)準(zhǔn)有不同的說(shuō)明[4-7]。見(jiàn)表1和表2。

表1 交界可切除胰腺癌的常見(jiàn)定義

表2 不可切除胰腺癌的定義

值得注意的是，這種基于解剖學(xué)的四分類為胰腺癌患者“初治”的評(píng)估分類，其主要作用為指導(dǎo)“初治患者”的治療決策；而對(duì)于經(jīng)過(guò)治療后（誘導(dǎo)化放療等）影像學(xué)評(píng)估仍是局部晚期的患者，并不意味著不能行包括聯(lián)合血管切除的手術(shù)治療等[8]。

2 局部晚期胰腺癌治療相關(guān)的規(guī)范用語(yǔ)

由于各國(guó)研究者開(kāi)展局部晚期胰腺癌治療的時(shí)間存在先后，研究的側(cè)重點(diǎn)不同，對(duì)治療各階段使用的專有名詞也各有不同，為避免歧義、統(tǒng)一用詞，有必要對(duì)本文涉及的用詞和翻譯做出必要的規(guī)范和注釋。

（1）Induction therapy: Using high doses of anticancer drugs in the initial treatment especially of advanced cancers in order to make subsequent treatment (as surgery or radiotherapy) more effective.

誘導(dǎo)治療：通常針對(duì)進(jìn)展期癌癥患者，在初期治療中使用較高劑量的抗癌藥物，目的是有助于后續(xù)治療高效的開(kāi)展，后續(xù)治療一般包括手術(shù)和放化療等。

（2）Conversion surgery: It is defined as a surgical treatment with the goal of R0 resection in initially unresectable cancer patients after response to chemotherapy.

轉(zhuǎn)化手術(shù)：指對(duì)最初無(wú)法手術(shù)但化療后出現(xiàn)應(yīng)答的患者進(jìn)行以R0切除為目標(biāo)的手術(shù)治療。

（3）Conversion therapy: It is any attempt to change a person’s sexual orientation,gender identity,or gender expression.

轉(zhuǎn)化治療：是任何改變一個(gè)人的性取向、性別認(rèn)同或性別表達(dá)的嘗試。[9]（鑒于我國(guó)學(xué)者在腫瘤的治療中，常用“轉(zhuǎn)化治療”代表以轉(zhuǎn)化手術(shù)為目的的綜合治療，在特定語(yǔ)境中也有應(yīng)用，但不建議把中文的轉(zhuǎn)化治療翻譯為：conversion therapy）

（4）Consolidation therapy: Cancer treatment given after induction therapy to consolidate the gains obtained,further reduce the number of cancer cells and enhance the likelihood of a durable complete remission.

鞏固治療：癌癥患者誘導(dǎo)治療后以鞏固獲得的成果繼續(xù)給予的治療，目的是進(jìn)一步減少癌細(xì)胞數(shù)量，提高持久完全緩解的可能性。

3 局部晚期胰腺癌的亞型

局部晚期胰腺癌治療的終極目的是通過(guò)誘導(dǎo)治療獲得根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，即進(jìn)行轉(zhuǎn)化手術(shù)（conversion surgery）。然而不同動(dòng)靜脈包繞方式的患者，經(jīng)過(guò)相同誘導(dǎo)治療后獲得根治性手術(shù)的概率是有很大區(qū)別的。例如，在筆者中心包繞腹腔干的胰腺癌患者有80%經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化治療后獲得根治性切除的機(jī)會(huì)。因此，在初診時(shí)就根據(jù)轉(zhuǎn)化后可能獲得根治性切除的概率進(jìn)行亞型劃分，可能有助于轉(zhuǎn)化治療目標(biāo)的設(shè)定和選擇轉(zhuǎn)化治療所使用的手段和強(qiáng)弱。

Chatzizacharias等[10]就在其研究中又把局部晚期胰腺癌劃分成A型和B型，A型患者獲得根治性切除的概率更大，生存更獲益。筆者也同意此類做法，結(jié)合本中心治療經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)腫瘤-血管解剖結(jié)構(gòu)及手術(shù)難易程度進(jìn)一步細(xì)分為三種亞型（長(zhǎng)海分型），見(jiàn)表3。對(duì)于轉(zhuǎn)化希望大的部分患者，治療目的應(yīng)設(shè)定為根治性切除；而對(duì)于另一部分轉(zhuǎn)化手術(shù)希望渺茫的患者，治療目的應(yīng)設(shè)定為延長(zhǎng)生存并獲得更好的生活質(zhì)量。

表3 局部晚期胰腺癌亞型

4 現(xiàn)有局部晚期胰腺癌的指導(dǎo)原則和爭(zhēng)議

雖然目前全球?qū)W者/各大指南對(duì)局部晚期胰腺癌先進(jìn)行誘導(dǎo)治療的原則沒(méi)有爭(zhēng)議，但對(duì)治療前需評(píng)估的內(nèi)容，誘導(dǎo)治療的初始方案，鞏固治療（consolidation）的可選方案及隨訪策略還存在一定的爭(zhēng)議[11-12]，見(jiàn)表4。

表4 當(dāng)前ESMO/ASCO/NCCN指南推薦的局部晚期胰腺癌患者管理方案

誘導(dǎo)治療的目的是給予后續(xù)治療（subsequent treatment），其中對(duì)合適的患者施行轉(zhuǎn)化手術(shù)（conversion surgery），對(duì)不具備手術(shù)條件/無(wú)意愿的患者采取化放聯(lián)合的鞏固治療（consolidate therapy）或其他新一代局部治療技術(shù)（SBRT、納米刀等）。誘導(dǎo)治療作為絕大部分局部晚期患者的初始治療方案，其有效性和安全性決定了患者后續(xù)治療“選項(xiàng)”的多寡[13]。誘導(dǎo)治療效果好的患者更有可能獲得根治性切除的機(jī)會(huì)，效果差的患者可能只能被迫進(jìn)入姑息治療。因此，誘導(dǎo)治療是局部晚期患者最重要的治療階段，也是目前研究較多、爭(zhēng)議最多的部分，下文也將按照“治療前評(píng)估-誘導(dǎo)治療-轉(zhuǎn)化手術(shù)-鞏固治療-其他治療方式-術(shù)后隨訪”的邏輯進(jìn)行討論。

4.1 治療前評(píng)估

ASCO指南對(duì)于局部晚期胰腺癌的診斷僅需影像學(xué)評(píng)估，并未明確是否需要行穿刺活檢。ESMO指南中規(guī)定對(duì)于擬行化放療的患者需要行穿刺活檢，一般考慮超聲內(nèi)鏡下活檢，只有在高度懷疑有腹膜轉(zhuǎn)移的患者中才建議行腹腔鏡下探查。NCCN指南則建議所有患者均應(yīng)該行超聲內(nèi)鏡下活檢，而對(duì)于局部晚期的患者不考慮腹腔鏡探查。

ASCO指南只建議治療前行CT、癥狀和體力狀態(tài)等評(píng)估，并未常規(guī)納入CA199；ESMO指南建議行CT和CA199聯(lián)合評(píng)估；NCCN指南同樣建議行CT和CA199 聯(lián)合評(píng)估，MRI可作為替代。同時(shí)，在2022年最新v1 版中，NCCN指南還建議，對(duì)于病理確認(rèn)為胰腺導(dǎo)管腺癌的患者，應(yīng)該行基因檢測(cè)（包括遺傳突變和體細(xì)胞突變），并對(duì)有梗阻性黃疸患者行膽管金屬支架減黃。

4.2 誘導(dǎo)和鞏固治療

歐洲ESMO指南推薦的初始治療方案為吉西他濱6 個(gè)月的單藥治療，可替代的方案為卡培他濱為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療；而ASCO指南首選推薦為雙藥以上的聯(lián)合化療方案，備選方案為化放療或單獨(dú)放療（SBRT）。NCCN指南則強(qiáng)烈建議體力狀態(tài)較好的患者進(jìn)入臨床試驗(yàn)，未進(jìn)入臨床試驗(yàn)的患者建議行雙藥以上的聯(lián)合化療4～6個(gè)月，之后可以考慮化放療或SBRT維持；體力狀態(tài)較差的患者行單藥化療為主，不能耐受者可考慮姑息放療和支持治療。

雖然局部晚期胰腺癌沒(méi)有明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但仍存在微轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在高風(fēng)險(xiǎn)患者中（腫瘤指標(biāo)高，腫瘤較大，合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）微轉(zhuǎn)移的可能性極大[13]。因此，所有確診局部晚期的胰腺癌患者都應(yīng)盡早接受系統(tǒng)治療（針對(duì)原發(fā)腫瘤和潛在微轉(zhuǎn)移）。其中，對(duì)于體力狀況良好的患者，應(yīng)優(yōu)先考慮進(jìn)行誘導(dǎo)化療或放化療，控制疾病進(jìn)展，緩解癥狀，改善生活質(zhì)量。部分效果較好的患者通過(guò)初始治療可能達(dá)到部分病理緩解甚至完全病理緩解，從而把無(wú)法切除的局部晚期胰腺癌轉(zhuǎn)化為可切除的疾病。

雖然目前認(rèn)為能接受誘導(dǎo)治療的患者預(yù)后更好，但仍缺乏高等級(jí)證據(jù)的支持。針對(duì)局部晚期胰腺癌，已公布數(shù)據(jù)的3項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)包括，Ⅱ期SCALOP（2013年）[14]、Ⅲ期LAP07（2016年）[15]和Ⅱ期LAPACT（2020年）[16]。由于研究設(shè)計(jì)的年份差距較遠(yuǎn)，所用的誘導(dǎo)治療方案不同，其總體結(jié)果也存在一定差異。（1）SCALOP試驗(yàn)[14]的誘導(dǎo)方案為：3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)周期的吉西他濱+卡培他濱；而后兩組分別給予6 個(gè)周期的以吉西他濱或卡培他濱為基礎(chǔ)的鞏固放化療（50.4 Gy）。（2）LAP07試驗(yàn)[15]的誘導(dǎo)方案的對(duì)照組為4 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)周期的吉西他濱單藥，實(shí)驗(yàn)組為吉西他濱+厄洛替尼；鞏固治療的對(duì)照組是6個(gè)周期的吉西他濱單藥治療，實(shí)驗(yàn)組為卡培他濱為基礎(chǔ)的放化療（54 Gy）。（3）LAPACT16的誘導(dǎo)方案為6個(gè)周期的吉西他濱+白蛋白紫杉醇（GnP），鞏固治療方案為：①手術(shù)；②以吉西他濱或卡培他濱為基礎(chǔ)的鞏固放化療；③繼續(xù)給予吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療。在意向性分析中（ITT），58%（SCALOP）、87%（LAP07）和56%（LAPACT）的局部晚期患者在誘導(dǎo)治療過(guò)程中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，無(wú)法進(jìn)行后續(xù)鞏固治療，提示聯(lián)合方案的誘導(dǎo)治療可能更具優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，隨著FOLFIRINOX和GnP方案成為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案后，其也被建議為局部晚期治療的一線方案，2015年以后的研究也多采用FOLFIRINOX或GnP方案作為誘導(dǎo)治療的基準(zhǔn)方案，以轉(zhuǎn)化手術(shù)/化放聯(lián)合治療/維持治療作為鞏固治療方式。

采用哪種聯(lián)合化療方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療將成為下一個(gè)研究的焦點(diǎn)。目前已有的數(shù)據(jù)多為回顧性研究和基于回顧性數(shù)據(jù)的Meta分析[16-31]，見(jiàn)表5。只有日本癌癥協(xié)會(huì)在ASCO 2021 年會(huì)報(bào)道了JCOG1407研究（mFOLFIRINOX組vsGnP隨機(jī)對(duì)照組）的初步結(jié)果：1 年總生存率77.4%vs82.5%，2 年總生存率48.2%vs39.7%，中位OS 2.0年vs1.8年，1年無(wú)進(jìn)展生存率47.5%vs40.2%，緩解率30.9%vs41.4%。此外，Williet等[32]利用回顧前瞻性研究的方法（retroprospective study）比較了GnPvsFOLFIRINOX一線治療局部晚期胰腺癌患者的效果，結(jié)果顯示手術(shù)切除率（16.7%vs16.1%）和R0切除率相似（88.9%），中位PFS（9個(gè)月vs12.1個(gè)月）和中位OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（15.7 個(gè)月vs16.7 個(gè)月）。總體看兩種方案的緩解率為18%～47%之間，切除率6.3%～44%，R0 切除率30%～100%，總體中位OS為10.4～35.4 個(gè)月，且手術(shù)切除患者的OS明顯延長(zhǎng)。因此，再結(jié)合FOLFIRINOX和GnP在可切除胰腺癌中的研究結(jié)果（SWOG1505），目前認(rèn)為兩種方案沒(méi)有明顯差別，均可作為誘導(dǎo)治療的初始方案。

表5 局部晚期胰腺癌患者行吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇和FOLFIRINOX方案化療的試驗(yàn)結(jié)果

同時(shí)，因?yàn)檎T導(dǎo)治療方案的不同，所需的誘導(dǎo)治療時(shí)間也存在爭(zhēng)議。目前在綜合考慮常用化療方案的起效時(shí)間，最大耐受劑量/周期，患者體力狀況和潛在對(duì)手術(shù)安全性的影響下，一般認(rèn)為不應(yīng)超過(guò)6個(gè)周期[12]（一般指6個(gè)月）。并建議在轉(zhuǎn)化治療過(guò)程中，每周期對(duì)患者進(jìn)行一次再評(píng)估和重新分期，并由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)根據(jù)結(jié)果討論是否繼續(xù)轉(zhuǎn)化治療或手術(shù)。

另外值得注意的是，即使同為局部晚期的胰腺癌患者也可能表現(xiàn)為截然不同的生物學(xué)行為：部分患者無(wú)論給予何種治療都呈現(xiàn)出快速進(jìn)展直至死亡，而另一些在誘導(dǎo)治療或者姑息放療后長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定/不進(jìn)展。因此，局部晚期患者的治療選擇不能僅僅依賴于腫瘤大小、淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和可切除性的解剖學(xué)定義，應(yīng)更多考慮腫瘤的生物學(xué)行為，如CA199水平、體能狀態(tài)、體重減輕和生化參數(shù)等[12，33-34]。

4.3 轉(zhuǎn)化手術(shù)

轉(zhuǎn)化手術(shù)的R0切除是延長(zhǎng)局部晚期胰腺癌患者生存期的重要治療方法[35]，且絕大部分研究認(rèn)為轉(zhuǎn)化手術(shù)安全性與標(biāo)準(zhǔn)切除術(shù)相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，國(guó)際胰腺外科研究小組（ISGPS）強(qiáng)烈建議經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)治療后，在有可能進(jìn)行血管重建的情況下進(jìn)行手術(shù)探查和切除，并對(duì)動(dòng)脈和靜脈侵犯/重建做出了說(shuō)明[7]。

一般門靜脈/腸系膜上靜脈（PV/SMV）切除重建可分為四種常見(jiàn)類型：直接吻合、補(bǔ)片修補(bǔ)、自體血管重建、人工血管重建。四種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，選擇哪種切除重建方式主要取決于腫瘤大小及血管浸潤(rùn)程度。具體來(lái)說(shuō)，腫瘤切除后靜脈管腔狹窄＜30%，首選直接吻合或補(bǔ)片修補(bǔ)，血管遠(yuǎn)期通暢率最高；管腔狹窄≥30%，切除靜脈長(zhǎng)度小于2～3 cm，可選擇自體血管重建（推薦大隱靜脈）；否則選擇人工血管重建[36]。大量文獻(xiàn)薈萃分析結(jié)果顯示：合并PV/SMV切除重建的胰腺癌根治性手術(shù)預(yù)后與標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除在圍手術(shù)期死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率、R0切除率及總體生存時(shí)間方面無(wú)明顯差異[37-38]。但也有文獻(xiàn)表明合并PV/SMV切除的患者圍手術(shù)期死亡率增加，切緣陽(yáng)性率更高，生存率更差[39]，這可能與靜脈切除組的疾病更晚期有關(guān)。

因動(dòng)脈切除重建手術(shù)難度大，風(fēng)險(xiǎn)高，圍手術(shù)期并發(fā)癥和死亡率難以控制，術(shù)后患者無(wú)明顯生存獲益，所以是否行動(dòng)脈切除重建存在很大爭(zhēng)議。目前ISGPS共識(shí)不推薦術(shù)中合并動(dòng)脈切除重建[7]。但隨著新輔助治療越來(lái)越多的應(yīng)用于局部晚期胰腺癌的誘導(dǎo)治療中，聯(lián)合腹腔干切除的胰體癌根治術(shù)（DPCAR）顯示出了良好的生存改善[40-41]。本中心經(jīng)過(guò)多年摸索，在經(jīng)過(guò)高度選擇的局部晚期Ⅰ型和Ⅱ型的胰體癌患者中行新輔助治療后的手術(shù)完成率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和圍手術(shù)期死亡率均在臨床可接受范圍，且中位生存時(shí)間明顯高于直接手術(shù)組[8，42]。

擬行轉(zhuǎn)化手術(shù)前，充分的影像學(xué)評(píng)估是必不可少的。目前的影像學(xué)技術(shù)（胰腺動(dòng)脈CTA/三維立體重建/PET-MRI等）使我們?cè)谛g(shù)前評(píng)估血管浸潤(rùn)程度及判斷能否切除重建都已成為可能，甚至允許術(shù)前就規(guī)劃好手術(shù)入路和備好合適的人工血管等。因此，聯(lián)合血管切除重建的轉(zhuǎn)化手術(shù)應(yīng)該是主動(dòng)而不是被動(dòng)的手術(shù)。但需要留意的是，由于化療后間質(zhì)纖維化、局部炎癥粘連等問(wèn)題，術(shù)前基于實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）的影像學(xué)評(píng)估并不準(zhǔn)確，可能導(dǎo)致不必要的血管切除重建，需要術(shù)者根據(jù)術(shù)中實(shí)際探查情況謹(jǐn)慎選擇[43]。

4.4 “不可轉(zhuǎn)化LAPC”的治療

盡管誘導(dǎo)化療在局部晚期胰腺癌患者的手術(shù)禁區(qū)邁出了一大步，但仍有70%的患者在治療后因腫瘤無(wú)明顯消退或持續(xù)局部進(jìn)展而無(wú)法接受手術(shù)[44]。因此，針對(duì)局部晚期Ⅲ型，即“不可轉(zhuǎn)化LAPC”患者的治療顯得尤為重要。目前可用于局部晚期胰腺癌的非手術(shù)治療選擇除傳統(tǒng)的全身化療、放療外，還衍生出了許多局部治療方法，包括：立體定向放射療法（SBRT，即射波刀技術(shù)）、局部消融、高強(qiáng)度聚

焦超聲（HIFU）和區(qū)域動(dòng)脈內(nèi)化療（RIAC）等。其中，局部消融技術(shù)根據(jù)能量分為熱消融技術(shù)和非熱消融技術(shù)，前者包括射頻消融（RFA）、冷凍消融（CA）、微波消融（MWA）等，后者主要為不可逆電穿孔（IRE，即納米刀技術(shù)）和可逆電化學(xué)療法（ECT）[45]。

立體定向放射療法，即用多個(gè)三維設(shè)計(jì)的小照射野以單次大劑量定向照射靶區(qū)病灶，原理類似于利用放大鏡將光線集中在一點(diǎn)，產(chǎn)生區(qū)域能量聚集以達(dá)到對(duì)靶區(qū)病灶的精確毀損作用。SBRT同時(shí)綜合了3D適形放射技術(shù)（3D-CRT）的高生物有效劑量與強(qiáng)度調(diào)制RT（IMRT）的呼吸門控技術(shù)，常與化療聯(lián)合使用以改善腫瘤的局部控制。Kozak等[46]對(duì)接受SBRT治療的局部晚期患者的19 項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和匯總分析，研究顯示中位總生存期為17個(gè)月。但SBRT的臨床應(yīng)用也有諸多難題，各研究中心在照射總劑量和分割劑量上存在很大的異質(zhì)性。通常認(rèn)為使用總劑量范圍為30～45 Gy，分3～5次，其有效生物劑量（BED）更高，可以產(chǎn)生更強(qiáng)的細(xì)胞破壞作用。其次是輻射相關(guān)并發(fā)癥的問(wèn)題，由于胰腺是一個(gè)腹腔深位器官，因此目標(biāo)腫瘤劑量可能會(huì)被胰腺周圍的其他器官接收，產(chǎn)生包括消化道潰瘍和狹窄、十二指腸穿孔等在內(nèi)的嚴(yán)重腸道毒性風(fēng)險(xiǎn)[47]。這些問(wèn)題限制了SBRT的放療次數(shù)，并要求SBRT治療在一到兩周內(nèi)集中進(jìn)行，從而減少化療中斷的時(shí)間，提高患者的依從性和療效。

納米刀技術(shù)使用超短高壓直流脈沖在細(xì)胞膜上產(chǎn)生一個(gè)電場(chǎng)，此過(guò)程破壞膜穩(wěn)態(tài)并不可逆地改變跨膜電位，從而激活凋亡途徑并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。納米刀具有保留細(xì)胞外基質(zhì)、關(guān)鍵血管結(jié)構(gòu)、膽管和腸道的獨(dú)特能力，并最大程度地減少熱沉損傷。該技術(shù)除了細(xì)胞減滅能力外，還具有誘導(dǎo)全身免疫調(diào)節(jié)的能力。通過(guò)釋放抗原和與損傷相關(guān)的模式分子（DAMPs），誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死后的全身性免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞和其他抗原呈遞細(xì)胞的成熟，這些細(xì)胞隨后可以激活淋巴性T細(xì)胞，從而誘導(dǎo)持久的抗腫瘤效應(yīng)。此外，這種效應(yīng)可能導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的消退，這一過(guò)程被稱為“遠(yuǎn)視效應(yīng)”。這些作用與免疫療法相結(jié)合可能提供一種全新的治療方法[45]，但其臨床實(shí)際應(yīng)用可能還有很長(zhǎng)的一段路要走。

以上這些技術(shù)的出現(xiàn)和應(yīng)用使得局部晚期患者的生存時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)，并有望使經(jīng)聯(lián)合治療后腫瘤明顯退縮的患者獲得再次手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。但這些技術(shù)中絕大多數(shù)缺乏高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，更有部分是國(guó)外淘汰的技術(shù)拿到國(guó)內(nèi)換個(gè)名稱和包裝再使用。因此，筆者中心通常采用SBRT作為優(yōu)選治療手段，無(wú)創(chuàng)/微創(chuàng)建議入組臨床試驗(yàn)（如TTFiled電場(chǎng)治療），不推薦有創(chuàng)治療。

4.5 隨訪策略

ESMO指南中并未具體說(shuō)明，僅強(qiáng)調(diào)關(guān)注癥狀、營(yíng)養(yǎng)和社會(huì)心理的改善；ASCO指南推薦的隨訪周期為3～4個(gè)月，評(píng)估指標(biāo)包括體格檢查，肝腎功能，腫瘤指標(biāo)和影像學(xué)檢查；NCCN指南則對(duì)誘導(dǎo)化療后切除患者的隨訪周期做了明確說(shuō)明，建議術(shù)后2年內(nèi)每3～6個(gè)月評(píng)估一次，評(píng)估指標(biāo)應(yīng)該包括體格檢查，腫瘤指標(biāo)和影像學(xué)檢查。

這里要說(shuō)明的是，由于不同指南更新的頻次不一，表4所列的版本發(fā)布時(shí)間也不統(tǒng)一，目前只列出該指南發(fā)布時(shí)的建議，實(shí)際內(nèi)容可能隨著新版本的發(fā)布而更新。但從以上指南中的區(qū)別中我們?nèi)阅馨l(fā)現(xiàn)不同區(qū)域組織對(duì)待局部晚期胰腺癌的積極程度不一致，仍有許多問(wèn)題等待進(jìn)一步解決。

4.6 局部晚期治療效果的再評(píng)估

目前，絕大多數(shù)腫瘤治療的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)均以O(shè)S作為主要研究終點(diǎn)，其次是無(wú)疾病生存期（diseasefree survival，DFS）、無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP）作為次要終點(diǎn)。然而，目前局部晚期胰腺癌“誘導(dǎo)治療+手術(shù)/化放療/維持治療”的復(fù)雜模式使單純只依靠上述指標(biāo)的評(píng)價(jià)模式不能完全反映整個(gè)治療過(guò)程中出現(xiàn)的多種結(jié)局組合和重要事件。因此，除上述試驗(yàn)終點(diǎn)外，近期有研究提出采用無(wú)事件生存期（event-free survival，EFS）作為新的評(píng)價(jià)指標(biāo)[48]。既往美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)將EFS定義為腫瘤復(fù)發(fā)或現(xiàn)有腫瘤進(jìn)展的時(shí)間，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所將EFS定義為患者沒(méi)有某些并發(fā)癥或事件的時(shí)間，旨在預(yù)防或延遲這些并發(fā)癥或事件。但在局部晚期的治療過(guò)程中，要綜合考慮手術(shù)和鞏固治療對(duì)總體生存的影響，因此，還應(yīng)將終點(diǎn)概念擴(kuò)展至：（1）未能在誘導(dǎo)治療或手術(shù)結(jié)束后達(dá)到局部無(wú)疾病狀態(tài)；（2）通過(guò)影像學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)疾病局部區(qū)域或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)；（3）死亡，詳見(jiàn)圖1。通過(guò)這樣的描述，EFS終點(diǎn)可以更科學(xué)的評(píng)價(jià)局部晚期腫瘤的治療效果，并可能在未來(lái)的研究中成為一個(gè)更有價(jià)值的研究終點(diǎn)，豐富甚至替代OS和生存質(zhì)量（quality of life，QOL），加速臨床研究的開(kāi)展。

圖1 LAPC中EFS的定義

綜上所述，當(dāng)和胰腺癌的全面戰(zhàn)爭(zhēng)真正縮小到“局部晚期”這個(gè)焦點(diǎn)戰(zhàn)場(chǎng)的時(shí)候，“戰(zhàn)術(shù)水平”的具體決策往往顯得更為復(fù)雜。當(dāng)前，其治療要涉及多種治療方案的選擇，多個(gè)治療階段的銜接和最終總體治療效果的評(píng)價(jià)，更加考驗(yàn)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作和綜合實(shí)力。未來(lái)，局部晚期的最佳治療模式需要更多替代研究終點(diǎn)，更科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)研究去證實(shí)。