何宜生，鮑亮亮，余嘉文，呂楊

0 引言

小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占肺癌所有分型的15%[1]，其確診時(shí)，約有30%處于局限期[2]。該類型癌癥惡性程度高，具有高侵襲性、高致死性、高轉(zhuǎn)移性的特點(diǎn)[3]，因?qū)Ψ呕熋舾?，故目前局限期小?xì)胞肺癌（limited-stage small-cell lung cancer,LS-SCLC）一線治療以同步放化療為主[4]。盡管對(duì)于LS-SCLC的治療已進(jìn)行了諸多嘗試，但該疾病的治愈率仍較低，大多數(shù)患者病情最終惡化，發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[5-7]。當(dāng)前新型化療藥物的研發(fā)進(jìn)程緩慢[8]，抗體類藥物雖有較好的應(yīng)用前景，但尚未廣泛投入臨床使用[9]，不同分割照射劑量的放射治療仍存在爭(zhēng)議，已逐漸成為局限期小細(xì)胞肺癌的研究熱點(diǎn)[10]。超分割放射劑量在前期研究中表現(xiàn)出優(yōu)于常規(guī)分割劑量的臨床療效[11]，目前大分割療法研究規(guī)模較小，研究設(shè)計(jì)也存在一定不足，因此本研究根據(jù)實(shí)際治療經(jīng)驗(yàn)，利用大分割放療模式聯(lián)合EP方案化療治療LS-SCLC，探討其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年7月—2020年6月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶第一人民醫(yī)院腫瘤科接受治療的117例LS-SCLC患者為試驗(yàn)對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者符合《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范2015》[12]診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理活檢和影像學(xué)檢查確診為L(zhǎng)S-SCLC，TNM分期為Ⅰ～Ⅲb期；（2）患者年齡為18～70歲；（3）無(wú)其他類型癌癥、無(wú)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移；（4）功能狀態(tài)評(píng)分（PS）0～1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患嚴(yán)重心腦血管疾病、免疫疾病或器官衰竭者；（2）精神異常者；（3）不同意治療方案者。隨機(jī)分為試驗(yàn)組59例和對(duì)照組58例。兩組患者一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。所有入組患者及家屬知曉試驗(yàn)內(nèi)容，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組患者一般資料對(duì)比Table1 Comparison of general information between test and control groups

1.2 治療方法

化學(xué)療法：兩組均采用EP方案化療，根據(jù)我院實(shí)際治療經(jīng)驗(yàn)，誘導(dǎo)化療以21天為1周期，同步放化療以28天為1周期，放療結(jié)束后序貫化療，共治療6周期。依托泊苷（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025583，5 ml : 0.1 g）80 mg/（m2·d），d1～d4靜脈滴注，順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021357，10 mg）30 mg/（m2·d），d1～d3靜脈滴注。

放射療法：放療在化療第3周期d1進(jìn)行同步治療，采用調(diào)強(qiáng)適形放療。患者仰臥，上肢交叉抱肘置于前額，真空袋固定，4D-CT定位，增強(qiáng)CT掃描范圍：上界環(huán)甲軟骨，下界肝下緣，層距3 mm。大體腫瘤靶區(qū)（GTV）包括腫瘤區(qū)（GTV-T）和淋巴結(jié)區(qū)（GTV-N），GTV-T根據(jù)化療后腫瘤區(qū)域勾畫，GTV-N根據(jù)化療前所有受累淋巴結(jié)區(qū)域勾畫。臨床腫瘤靶區(qū)（CTV-T）為GTV-T外擴(kuò)8 mm，CTV-N為GTV-N外擴(kuò)5 mm，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）為CTV-T/CTV-N外擴(kuò)5 mm。危及器官：肺V20<28%，肺V5<60%，脊髓<40 Gy，心臟V40<30%，平均<26 Gy，食管V35<50%。試驗(yàn)組采用大分割放射劑量，即55 Gy/22 Fx、1次/天；對(duì)照組采用超分割放射劑量，即45 Gy/30 Fx、2次/天，兩次照射間隔為8 h。兩組均每周照射5 d。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 緩解率（ORR）：治療結(jié)束后3個(gè)月，參照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[13]，對(duì)患者進(jìn)行近期療效評(píng)估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD)和進(jìn)展（PD），ORR=CR+PR。

總生存率（OS）：從患者治療結(jié)束后至死亡或末次隨訪的時(shí)間，以率（%）表示，定期隨訪2年，每月電話或復(fù)查隨訪一次，失去聯(lián)系或放棄本院治療即視為失訪。

無(wú)疾病進(jìn)展生存率（PFS）：從患者治療結(jié)束后至病情進(jìn)展或末次隨訪的時(shí)間，以率（%）表示，定期隨訪2年，每月電話或復(fù)查隨訪一次，失去聯(lián)系或放棄本院治療即視為失訪。

免疫功能指標(biāo)：治療結(jié)束后3個(gè)月，檢測(cè)患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+及NK細(xì)胞水平，評(píng)估治療對(duì)患者免疫系統(tǒng)的影響。

1.3.2 安全性 結(jié)束治療后1周，記錄并比較兩組患者治療后出現(xiàn)重度皮炎、骨髓抑制、肝功能受損、放射性肺炎、放射性食管炎等治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況，以率（%）表示。

1.3.3 隨訪 所有病例隨訪截止2022年6月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS20.0軟件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，組間對(duì)比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）描述，兩組對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meiers繪制生存曲線，并進(jìn)行Log rank單因素檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

觀察組ORR為91.53%，對(duì)照組為87.93%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者近期療效比較 (n(%))Table 2 Comparison of short-term clinical effect between the two groups (n(%))

隨訪從治療結(jié)束后第1個(gè)月開(kāi)始，試驗(yàn)組3例失訪，對(duì)照組4例失訪，失訪者OS和PFS按照末次隨訪時(shí)刻計(jì)算。因隨訪結(jié)束時(shí)仍未達(dá)到中位OS和PFS，故采用平均OS和PFS進(jìn)行比較。試驗(yàn)組和對(duì)照組平均OS分別為（20.70±0.703）月和（18.72±0.817）月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.005,P=0.045）；平均PFS分別為（18.821±0.974）月和（15.447±1.109）月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.047,P=0.044），見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者OS和PFS生存曲線圖Figure 1 OS and PFS curves of the two groups

2.2 免疫功能指標(biāo)比較

治療后，兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及NK細(xì)胞水平較治療前顯著增加，而CD8+較治療前顯著降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+和NK細(xì)胞水平無(wú)顯著差異（P>0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及NK細(xì)胞百分率顯著高于對(duì)照組，而CD8+顯著低于對(duì)照組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后免疫細(xì)胞水平比較Table 3 Comparison of the levels of immune cells between the two groups

2.3 不良反應(yīng)

試驗(yàn)組放射性食管炎、放射性肺炎和重度皮炎發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者肝功能損傷及骨髓抑制發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較 (n(%))Table 4 Comparison of treatment-related complication rate between the two groups (n(%))

3 討論

SCLC生長(zhǎng)迅速、侵襲能力強(qiáng)、轉(zhuǎn)移率高，且發(fā)病較為隱蔽，直接危害患者生命健康[14-16]。局限期給予及時(shí)有效的醫(yī)療干預(yù)對(duì)防止病情惡化意義重大，但整體治療效果仍然偏低，長(zhǎng)期存活率在30%以下，且當(dāng)前治療不良反應(yīng)大，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[16]。因此阻止疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)患者預(yù)期壽命，減少治療相關(guān)不良反應(yīng)是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前因LS-SCLC腫瘤病灶對(duì)放療和化療敏感，故為臨床治療首選方案[17]。就放療領(lǐng)域而言，不同分割照射劑量仍有較大爭(zhēng)議[18]。研究表明[19]，超分割劑量相對(duì)常規(guī)分割模式有更高的臨床療效，但治療頻率高，患者耐受差，不良反應(yīng)明顯，臨床應(yīng)用受到限制。大分割放療是在超分割基礎(chǔ)上提出的新型分割模式，但臨床研究規(guī)模小、維度少，研究有待優(yōu)化，本研究在EP方案化療基礎(chǔ)上，采用大分割放療模式治療LS-SCLC，探討其對(duì)療效及安全性的影響。

在既往的二十年中，關(guān)于治療LS-SCLC的放射劑量和頻率一直在不斷探索。Hasan等[20]研究表明放療劑量在45 Gy以上有較好療效。在尤靜等[21]研究中，50 Gy/30 F放射劑量表現(xiàn)出最佳療效。在Zhang[22]和Xia等[23]臨床研究中，CTV 55 Gy/22 F的大分割劑量相對(duì)于常規(guī)分割劑量和超分割劑量均表現(xiàn)出更好的有效性和可接受的毒性。基于“縮短時(shí)間跨度，提高分割劑量以改善療效”的思想，本研究采取55 Gy/22 F，每天一次的大分割方式開(kāi)展研究。

本研究中，試驗(yàn)組患者2年平均OS、平均PFS均顯著高于對(duì)照組，患者生存期及無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)，可能因?yàn)榉派渲委煹男Ч头派鋭┝砍收嚓P(guān)，大分割放療單次放射劑量大于超分割劑量，可在單位時(shí)間內(nèi)將更大劑量的治療射線給予靶區(qū)照射，獲得更高的照射效率，迅速滅活腫瘤細(xì)胞，破壞腫瘤血管網(wǎng)，降低其增殖、侵襲能力，減少了癌細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的抑制，避免了腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療產(chǎn)生抗性，強(qiáng)化了治療效果；另一方面，超分割單日總照射劑量大，且1日2次對(duì)患者進(jìn)行照射，照射相對(duì)頻繁，患者常難以耐受。大分割治療模式間隔時(shí)間長(zhǎng)，給予正常組織器官和免疫系統(tǒng)較小的恢復(fù)壓力，相對(duì)于超分割模式，對(duì)正常組織器官和免疫系統(tǒng)損害更小，對(duì)腫瘤細(xì)胞死亡后的抗腫瘤免疫反應(yīng)不良反應(yīng)小，保證免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的殺傷效果。

本研究中，試驗(yàn)組患者放射性食管炎、放射性肺炎及重度皮炎的發(fā)病率顯著低于對(duì)照組，試驗(yàn)組肝功能受損和骨髓抑制發(fā)病率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組患者免疫能力顯著高于對(duì)照組，提示大分割放射劑量安全性高于超分割放射劑量。采用放療和化療治療癌癥時(shí)，由于藥物和射線對(duì)正常組織、器官的殺傷作用，因而產(chǎn)生一系列治療相關(guān)不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)發(fā)生情況和劑量呈正相關(guān)。大分割放射療法的照射劑量低于超分割組，對(duì)臨近靶區(qū)的食管、正常肺組織、靶區(qū)皮膚和免疫細(xì)胞的殺傷作用較小，引發(fā)的不良反應(yīng)相對(duì)較小，免疫系統(tǒng)在放化療結(jié)束后恢復(fù)較快；雖放療對(duì)肝功能受損和骨髓抑制也有一定影響，但射線照射并非主要因素，化療所用的順鉑和依托泊苷主導(dǎo)了此類不良反應(yīng)，故兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究仍存在以下不足：（1）受制于客觀因素，本研究并未探討更長(zhǎng)時(shí)間的患者治療效果；（2）本次納入研究患者的家庭收入情況有所差距，治療結(jié)束后患者在營(yíng)養(yǎng)、護(hù)理、生活等方面客觀存在差異，本研究未能排除此影響；（3）本次納入樣本量相對(duì)較少，大分割放療的適用性有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，對(duì)于LS-SCLC，使用大分割放療模式聯(lián)用EP方案化療可提高抗癌療效，有效提高患者生存期，降低機(jī)體免疫功能損害，同時(shí)，在減輕放療不良反應(yīng)方面有所提高。