上海市醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)?？品謺粑委熍c肺功能學(xué)組

吸入給藥已成為COPD[1-2]和支氣管哮喘(簡稱哮喘)[3-4]的基本治療方式。隨著吸入制劑和吸入器的研發(fā)進(jìn)展，吸入給藥有著廣泛的應(yīng)用前景，可用于包括呼吸道與肺部感染[5-7]、肺間質(zhì)性疾病、肺癌等多種呼吸系統(tǒng)疾病[8]，以及糖尿病、抑郁癥等其他系統(tǒng)疾病的治療[8-10]。與口服和靜脈輸注等給藥方式相比，吸入給藥后藥物直接作用于氣道和肺部，具有起效快、療效持續(xù)時間長、全身不良反應(yīng)少的優(yōu)點[11-12]。相較于霧化吸入，手持定量吸入器(簡稱吸入器)操作便捷、吸入時間短、藥物外溢少，是良好的院外用藥選擇[7]。

目前，常用的吸入器包括壓力定量氣霧吸入器(pressurized metered-dose inhaler, pMDI)、粉霧吸入器(dry powder inhaler,DPI)、軟霧吸入器(soft mist inhaler,SMI)3種，不同吸入器的作用特點和適用人群各不相同。除藥物成分外，患者的吸氣能力是選擇合適吸入器的重要依據(jù)?；颊呶鼩饽芰Φ陀谖肫鞯囊罂墒顾幬镞f送和沉積不足，藥物無法充分發(fā)揮療效，進(jìn)而導(dǎo)致疾病急性加重，增加住院、急診就診的次數(shù)，且與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增高顯著相關(guān)[13-14]。因此，準(zhǔn)確評估患者的吸氣能力并選擇合適的吸入器尤為重要，但目前我國尚未有相關(guān)的規(guī)范化流程。上海市醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)?？品謺粑委熍c肺功能學(xué)組組織專家梳理了常用吸入器的特點、患者吸氣能力評測方法，以及相關(guān)臨床證據(jù)，在此基礎(chǔ)上提出吸氣流速的評估流程，并采用德爾菲法形成推薦意見，以規(guī)范吸入器的合理使用。

1 吸入器使用中對患者吸入能力的要求和相關(guān)參數(shù)

1.1 吸入器使用中對吸氣流速和吸入動作的要求 為了達(dá)到最佳肺內(nèi)藥物分布和沉積，患者在使用吸入器時需遵循一定的標(biāo)準(zhǔn)，包括吸入前、開始吸入和吸入后3個環(huán)節(jié)?；颊咴谑褂胮MDI、DPI和SMI時，均需在吸入前緩慢地深呼氣，即在開始吸入時盡可能地處于功能殘氣位以獲得最大的吸氣容積；在吸入后盡可能地屏氣(以10 s左右為佳)，再慢慢地呼氣，從而使藥物能充分地分布和沉積在肺部；但在開始吸入時，由于這3類吸入器輸出藥物微粒的原理及裝置內(nèi)部阻力不同，所要求的吸氣流速和相應(yīng)的吸入動作有所差異，見表1[11,15-21]。

表1 pMDI、DPI和SMI使用中對吸氣流速和吸入動作的要求

裝置內(nèi)部阻力是指患者吸入藥物時吸入器施加的額外阻力。DPI依賴裝置內(nèi)部阻力和患者主動吸氣產(chǎn)生的湍流使藥粉解聚成藥物微粒，因此要求患者用力吸氣以克服DPI的內(nèi)部阻力并產(chǎn)生壓力差，從而使藥物能以微粒形式輸出并隨氣流進(jìn)入氣道。研究[22]結(jié)果表明，快速、加速的吸入方式可增加DPI中藥粉的解聚， 使藥物顆粒的空氣動力學(xué)直徑減小，細(xì)顆粒比例增高，這需要患者在2～3 s內(nèi)盡可能用力地深吸氣以達(dá)到吸入器的最佳藥物微粒輸出。DPI裝置內(nèi)部阻力下的理想吸氣流速為60 L/min左右。值得注意的是，吸氣流速并非越快越好，過快的吸入流速(如>90 L/min)將增加藥物在口咽部的沉積[23]，從而導(dǎo)致聲音嘶啞等不良反應(yīng)發(fā)生。

與DPI不同，pMDI和SMI并不依賴患者主動吸氣產(chǎn)生能量解聚藥粉以輸出藥物微粒，因此使用吸入器時所需的吸氣流速較低；且pMDI內(nèi)部阻力很低，對患者吸氣流速的影響小，患者輕輕地吸入即可達(dá)到所要求的流速，吸氣流速過快反而會增加藥物在口咽部沉積。因此，使用pMDI和SMI時患者需要緩慢且穩(wěn)定地深吸氣，兒童吸氣時間為2～3 s，成人為4～5 s[11]。這樣的吸氣過程可以將吸氣流速控制在使用pMDI的最佳范圍，即30 L/min[17]。在開始吸氣時，需要驅(qū)動pMDI和SMI以輸出藥物微粒，因此要求吸入動作與驅(qū)動動作相配合，即手口協(xié)調(diào)性；配合儲霧罐使用pMDI可以降低對手口協(xié)調(diào)性的要求。

1.2 評估患者吸入能力的參數(shù) 評估吸氣流速和吸入動作的參數(shù)包括吸入器內(nèi)部阻力下的吸氣峰流速(peak inspiratory flow against simulated resistance, PIFr)[13]、有效吸氣時間(effective inspiratory time, EIT)、有效吸氣容積(effective inspiratory volume, EIV)和吸氣后屏氣時間等。

1.2.1 PIFr PIFr是患者在用力吸氣的過程中克服吸入器內(nèi)部阻力所產(chǎn)生的最高流速，單位為L/min，是目前最常用的評估參數(shù)。

根據(jù)吸入器的內(nèi)部阻力，可將其分為6個阻力級別，見表2[16]。內(nèi)部阻力較低時，同樣的吸氣壓力會產(chǎn)生更高的PIFr[15]。這意味著，如果藥物解聚所需的壓力差相同，高阻力DPI所需的最低PIFr和最佳PIFr低于低阻力DPI。隨著DPI內(nèi)部阻力和藥物解聚所需要壓力差的不同，使用時所需的最低和最佳PIFr也隨之變化，見表3[15]。為了保證吸入器的藥物輸出率和外周肺沉積率，每種DPI裝置都有其對應(yīng)的最小PIFr和理想PIFr。達(dá)到理想PIFr是DPI中藥物起到有效治療作用的重要條件。例如，當(dāng)PIFr由36 L/min加快至58 L/min時，使用都保○R[吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)，理想PIFr為60 L/min]吸入的放射性標(biāo)記布地奈德的肺沉積率明顯增高[24]。使用都?！餜[ICS/長效β受體激動劑(LABA)]吸入藥物緩解哮喘發(fā)作時，PIFr<30 L/min時無法有效緩解支氣管痙攣[25]。根據(jù)PIFr選擇吸入器并進(jìn)行吸入技巧培訓(xùn)是降低COPD患者急性加重的獨立相關(guān)因素[26]。

表2 基于吸入器內(nèi)部阻力分級的吸入器類型及臨床常用吸入器

表3 常用DPI所要求的PIFr最低值和最佳值 (L/min)

慢性氣道疾病患者病情急性惡化期間(如COPD急性加重期、哮喘急性發(fā)作期)，藥物吸入能力下降，導(dǎo)致其無法有效使用穩(wěn)定期所使用的DPI裝置。多項研究[15,27-28]結(jié)果表明，COPD急性加重期可出現(xiàn)PIFr降低，住院患者的PIFr?！?0 L/min，且急性加重期患者接受吸入器使用培訓(xùn)仍無法提高其PIFr[28]。研究[27,29-30]結(jié)果亦表明，PIFr不足(≤60 L/min)的患者90 d內(nèi)因COPD再入院率更高，全因再入院和因COPD再入院間隔時間更短，出院時的PIFr可以預(yù)測患者30和90 d內(nèi)的全因再入院?？赡芘c恢復(fù)期患者的吸入能力尚未恢復(fù)到穩(wěn)定期狀態(tài)，從而不能充分發(fā)揮DPI藥物療效有關(guān)。

1.2.2 最大吸氣壓(maximal inspiratory pressure, MIP) 最大吸氣流速受限于吸氣壓力，后者由呼吸肌力量和肌張力所產(chǎn)生[31]。PIFr與患者用力吸氣產(chǎn)生的氣壓差直接相關(guān)[32]，MIP與PIFr呈正相關(guān)[33]。目前，MIP在慢性氣道疾病臨床用藥指導(dǎo)和患者管理中的研究仍較缺乏。

1.2.3 EIT和EIV 患者使用吸入器時，吸氣期間的吸氣流速呈曲線形，吸氣流速在達(dá)到PIFr前后有加速和減速的過程。使用DPI時，依賴吸氣流速和壓力差輸出解聚后的藥物微粒。因此，當(dāng)吸氣流速未達(dá)到吸入器的PIFr最低值時，則無法有效輸出藥物微粒；隨著壓力下降和流速降低，藥物微粒不能隨氣流被遞送到周圍氣道和肺部，此時藥物微粒在肺部的分布和沉積依賴于擴散運動(即吸氣后屏氣時間)[31]。另一方面，如果吸氣流速過高，則會導(dǎo)致藥物顆粒撞擊并停留在口咽部，也會使中央氣道的藥物沉積增多而外周氣道的藥物沉積減少[23]。EIT、EIV分別指吸氣流速處于最低至最高PIFr間的時間和容積，其臨床相關(guān)性還有待研究證實。

推薦意見1 給予吸入治療時應(yīng)根據(jù)患者的藥物吸入能力選擇吸入器，當(dāng)出現(xiàn)急性加重等病情惡化時應(yīng)評估患者是否仍有能力使用原吸入器。

2 藥物吸入能力的評估

2.1 臨床評估

2.1.1 年齡和性別 年齡和性別是PIFr的獨立影響因素[34]。對健康人(包括吸煙者和非吸煙者)、COPD、哮喘和其他疾病患者的多項研究證實，年齡和性別與PIFr相關(guān)。PIFr隨年齡增長而下降[33-38]，女性的PIFr低于男性[34-35,37,39]。

2.1.2 呼吸肌力量 吸氣壓力取決于吸氣肌力量[31-32]。呼吸肌受年齡和性別的影響。呼吸肌力量隨年齡增長而下降， 男性呼吸肌力量高于女性[40]。

2.1.3 虛弱狀態(tài) 虛弱狀態(tài)是指多種疾病或功能障礙共同導(dǎo)致的一種整體狀態(tài)，表現(xiàn)為多器官系統(tǒng)的生理功能下降和更易受到應(yīng)激源影響。滿足以下5條中的3條即可判斷為虛弱狀態(tài)：體重減輕、疲憊不堪、握力弱、步速慢、體力活動少。老年人、存在合并癥、社會經(jīng)濟(jì)地位低、營養(yǎng)不良和久坐不動的生活方式者虛弱的發(fā)生風(fēng)險更高[41-42]。虛弱的老年人的呼吸肌力量和MIP均低于虛弱前期和非虛弱的老年人[43-44]，PIFr也隨之下降。

2.1.4 慢性氣道疾病 COPD[45]和哮喘[46-47]患者的PIFr往往低于健康人。由于氣道平滑肌痙攣和黏液分泌過多，COPD和哮喘患者容易發(fā)生小氣道阻塞，導(dǎo)致吸氣流速與吸氣容積下降。COPD患者由于肺彈性回縮力減低、肺過度充氣，導(dǎo)致呼吸肌力量減弱[48]，最終吸氣流速下降[27,49-50]。國內(nèi)一項研究[28]顯示，門診就診的COPD患者中PIFr<30 L/min、30～60 L/min、>60 L/min的占比分別為12.9%、43.5%和43.5%；經(jīng)過吸入器使用培訓(xùn)后，達(dá)到最佳PIFr的比例有所提高，但仍分別有2.4%和39.5%的患者達(dá)不到最低和最佳PIFr值。COPD和哮喘患者的PIFr與呼吸困難評分(mMRC)呈負(fù)相關(guān)，但相關(guān)性較弱(r=-0.200)[28]。

COPD或哮喘患者的氣流受限嚴(yán)重度與PIFr的相關(guān)性較弱，僅能用于藥物吸入能力評估的參考。研究[28,33,37,51]顯示，COPD患者的PIFr與FEV1、呼氣峰流速(peak expiratory flow,PEF)、FVC、FVC%預(yù)計值之間呈正相關(guān)，但相關(guān)性很弱(r為0.199～0.218)；與深吸氣量(IC)也呈正相關(guān)(r=0.284)。也有研究顯示，PIFr與FVC、FEV1、FEV1%預(yù)計值之間無相關(guān)性[15,45]，F(xiàn)EV1并不是影響PIFr的獨立相關(guān)因素[34]。

2.2 檢測評估 理想的吸氣能力測定設(shè)備應(yīng)便攜、操作簡單、測定指標(biāo)全面、測定結(jié)果準(zhǔn)確度高、可重復(fù)性好、價格適中。目前較為常用的評估和訓(xùn)練設(shè)備的特點見表4。

表4 常用的評估和訓(xùn)練設(shè)備及其特點

2.2.1 使用機械裝置測定 In-Check DIALTM(英國Clement Clarke國際公司)是專用于測定不同等級吸入器阻力下的吸氣峰流量的手持式吸氣流量計，是目前研究和臨床評估PIFr的主要測定工具[27,35,37-39,52]。測定范圍為15～120 L/min，測定結(jié)果準(zhǔn)確度為±10%或±10 L/min(以較大者為準(zhǔn))。In-Check DIALTM適用于醫(yī)院內(nèi)評估患者PIFr，價格適中，亦可供患者家用的輔助工具，幫助患者院外自主訓(xùn)練以達(dá)到吸入器使用要求的PIFr。研究[28]結(jié)果表明，In-Check DIALTM有助于開展吸入器訓(xùn)練，改善患者的PIFr。

2.2.2 使用流量傳感器測定 該流量傳感器型的肺功能儀，可以通過步進(jìn)電機和不同大小的阻力孔徑(與In-Check DIALTM一致)模擬不同等級阻力，結(jié)合流量傳感器定量檢測使用者吸氣過程中的PIFr和流量波形。該設(shè)備的計算機程序預(yù)先設(shè)定有不同吸入器的最小吸氣流速、最佳吸氣流速、最大吸氣流速，通過將各時間點吸氣流速與預(yù)設(shè)值比較，除去吸氣流速過高或過低的無效部分后獲得EIT、EIV。吸氣后屏氣時間也是該設(shè)備的測定指標(biāo)之一。該設(shè)備適用于醫(yī)院內(nèi)患者診斷和隨訪時患者吸氣能力的評估。

2.2.3 其他測定儀器 20世紀(jì)末，研究者們開始嘗試將便攜式肺量計與中空或含有安慰劑的DPI相連接，以此測定患者在特定吸入器阻力下的PIFr[36,51,53-54]。這種測定方式需要手動連接多種吸入裝置并頻繁更換，操作繁瑣，臨床應(yīng)用可行性較低。國外還有其他可以用于吸氣流速測定的設(shè)備，如Vitalograph AIM Aerosol Inhalation Monitor (英國Vitalograph公司)是一種通過電池供電的吸氣訓(xùn)練設(shè)備，可以模擬DPI或pMDI的阻力來評估患者的吸入速率、吸入時間和屏氣時間。每次吸入后，設(shè)備將報告測量結(jié)果是否達(dá)到對應(yīng)吸入劑的最佳標(biāo)準(zhǔn)。吸入曲線記錄儀(inhalation profile recorder, IPR)[52]可以將吸氣時的口腔壓力對時間的曲線并轉(zhuǎn)化為吸氣流速對時間的曲線。

值得注意的是，常規(guī)肺功能儀的流動阻力極小，基本等同于患者在無阻力的情況下檢測吸氣流速，因此不適用于患者使用吸入器時的吸氣能力評估。

推薦意見2 裝置阻力下的吸氣流速受基礎(chǔ)疾病、年齡、性別、機體狀態(tài)等多種因素影響，根據(jù)臨床和檢測結(jié)果綜合評估有助于準(zhǔn)確判斷患者使用特定吸入器的能力。

3 PIFr測定的質(zhì)量控制

PIFr測定的準(zhǔn)確性和可靠性受環(huán)境、設(shè)備、患者等多方面的影響，準(zhǔn)確測定有助于指導(dǎo)臨床選擇合適的吸入器。

評估藥物吸入能力的主要目的在于選擇合適吸入器或通過測定讓患者掌握正確吸入動作，達(dá)到所需的理想吸氣模式和流速，因此推薦采用吸入藥物時要求的動作并按照以下流程檢測PIFr：①患者靜坐或直立，直視前方并保持頭部垂直；②使嘴部緊貼吹嘴；③緩慢且盡可能完全地呼氣；④快速(DPI)或緩慢(pMDI和SMI)地深吸氣，盡可能保持吸氣平穩(wěn)，直到吸足氣；⑤盡可能長時間地屏氣后再緩慢地將肺內(nèi)氣體呼出。重復(fù)以上動作3次，取最大值判斷是否達(dá)到吸入器的最低值和最佳值[31]。如第③步未完全呼氣或第④步未快速用力深吸氣，均可能導(dǎo)致低估PIFr，誤導(dǎo)臨床對于吸入器的選擇。

同時，評估不同阻力的吸入器時，需要患者反復(fù)用力深吸氣多次。隨著吸氣次數(shù)增多，患者的呼吸肌反復(fù)收縮，疲勞程度上升，測得的吸氣流速可能會降低。推薦根據(jù)擬用的吸入器，從相應(yīng)阻力級別開始評估，每次檢測之間根據(jù)患者情況休息數(shù)分鐘。

如使用肺功能儀進(jìn)行檢測，考慮到氣體容積易受到環(huán)境溫度、壓力、濕度等因素的影響，在測量前應(yīng)將測試環(huán)境校準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)條件：正常體溫37 ℃、標(biāo)準(zhǔn)大氣壓760 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、飽和水蒸氣狀態(tài)(body temperature, pressure, water vapor saturated, BTPS)[55]。通常每日開機使用檢測設(shè)備時需要進(jìn)行BTPS校準(zhǔn)，當(dāng)室溫變化較大時應(yīng)再次校準(zhǔn)。忽略測試環(huán)境校準(zhǔn)會導(dǎo)致檢測結(jié)果產(chǎn)生誤差[56-57]。部分極端環(huán)境不僅會影響設(shè)備檢測，也會對受試者造成影響。例如，高海拔條件會降低患者的吸氣肌力量[58]，進(jìn)而影響其吸入能力。臨床上應(yīng)將此類因素納入綜合評估的范圍之內(nèi)，但具體方法還有待進(jìn)一步探索。

推薦意見3 藥物吸入能力的評估應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)化流程進(jìn)行，以便為吸入器選擇提供準(zhǔn)確信息。

4 展 望

患者藥物吸入能力已成為慢性氣道疾病，特別是COPD患者綜合評估的一部分。PIFr作為藥物吸入能力的重要指標(biāo)，日益受到重視，但國內(nèi)關(guān)于PIFr的臨床研究仍較少，相關(guān)研究亟待開展，主要包括：①正常人和不同疾病患者PIFr的參考值范圍；②PIFr與氣流受限、癥狀、急性加重風(fēng)險、營養(yǎng)狀況之間的相關(guān)性，PIFr能否預(yù)測患者發(fā)生病情急性加重，實驗室檢查、影像學(xué)檢查或肺功能結(jié)果是否可以預(yù)測PIFr下降；③針對PIFr進(jìn)行干預(yù)能否改善患者預(yù)后；④不同評估設(shè)備測定結(jié)果間的橫向比較；⑤不同海拔、氣壓等環(huán)境條件下PIFr是否受到影響及其檢測方法的校正；⑥藥物吸入能力評估和訓(xùn)練用于輔助術(shù)后呼吸肌功能康復(fù)等的效果和可行性等。同時，EIT、EIV、吸氣后屏氣時間等需要更多的研究證實其在臨床實踐中的意義。深入理解藥物吸入能力評估將有助于提升吸入治療的效果，也將為開發(fā)更易用、有效的吸入器和藥物提供依據(jù)。

執(zhí)筆張靜(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)

共識制訂專家組(按姓氏漢語拼音排序)戴然然(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、郭健(上海市肺科醫(yī)院)、韓鋒鋒(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)、金先橋(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)、宋元林(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)、唐昊(海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院)、王璍旻(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院)、楊冬(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)、葉曉芬(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)、余莉(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院)、張靜(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)、張旻(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院)、周敏(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、周伊南(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院)、朱惠莉(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院)

秘書吳奕星(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)、李麗(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)