曹維杰 包玉倩

肥胖是目前全球面臨的公共衛(wèi)生難題。據(jù)2016年非傳染性疾病風(fēng)險(xiǎn)控制協(xié)作組織統(tǒng)計(jì)，全球男性肥胖率為10.8%，女性為14.9%；預(yù)計(jì)到2025年，男性肥胖率將達(dá)到18%，女性將達(dá)到21%[1]?！吨袊?guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2020年)》[2]顯示，我國(guó)成人超重率為34.3%，成人肥胖率為16.4%。肥胖個(gè)體常伴隨多種心血管危險(xiǎn)因素，包括高血壓、血脂異常和高血糖等，極易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病。我國(guó)2021年心血管健康與疾病報(bào)告顯示，我國(guó)農(nóng)村和城市居民因心血管疾病死亡占全因死亡的比例分別為46.74%和44.26%，是我國(guó)居民的首位死亡原因，高于腫瘤及其他疾病[3]。因此，肥胖的防治迫在眉睫。肥胖的傳統(tǒng)治療是基于生活方式干預(yù)的綜合管理，主要包括控制飲食、運(yùn)動(dòng)和藥物治療，但減重的療效在相當(dāng)程度上取決于肥胖者的自控能力，遠(yuǎn)期療效欠佳，體重易于反彈。因而有學(xué)者開(kāi)始嘗試通過(guò)外科手術(shù)解決肥胖問(wèn)題，代謝手術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。迄今，代謝手術(shù)已在全球廣泛開(kāi)展，在取得良好減重效果的同時(shí)具有顯著的心血管獲益[4-5]。本文就代謝手術(shù)與肥胖相關(guān)心血管疾病臨床結(jié)局的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肥胖增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

肥胖是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已達(dá)成共識(shí)。BMI是目前公認(rèn)的、應(yīng)用最多的評(píng)估全身肥胖的簡(jiǎn)易指標(biāo)。Lyall等[6]利用孟德?tīng)栯S機(jī)化方法對(duì)12萬(wàn)名英國(guó)人群(平均年齡為56.87歲，平均BMI為27.53 kg/m2)進(jìn)行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)BMI每升高4.83 kg/m2，高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加64%，2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加153%，冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加35%。Framingham心臟研究對(duì)5 881名美國(guó)人群(平均年齡為55歲，平均BMI為27.2 kg/m2)進(jìn)行平均14年的隨訪，發(fā)現(xiàn)BMI每增加1.0 kg/m2，男性心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加5%，女性增加7%；且相較于BMI正常(18.5～24.9 kg/m2)的人群，超重和肥胖(BMI≥25.0 kg/m2)人群的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加了1倍[7]。中國(guó)慢性病前瞻性研究項(xiàng)目(China Kadoorie Biobank)對(duì)來(lái)自10個(gè)地區(qū)(5個(gè)城市地區(qū)和5個(gè)農(nóng)村地區(qū))的512 891名成年人(平均年齡為51.1歲，平均BMI為23.6 kg/m2)進(jìn)行平均9年的隨訪，發(fā)現(xiàn)BMI每增加5 kg/m2，缺血性腦卒中和出血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加30%和11%[8]。此外，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院顧東風(fēng)團(tuán)隊(duì)的研究[9]發(fā)現(xiàn)，BMI>25 kg/m2的人群心血管死亡率隨著BMI的增加呈上升趨勢(shì)。脂肪在身體的分布部位不同，可引起不同的肥胖外形，有以全身脂肪增多為主的全身性肥胖，也有以腹部脂肪增多為主的向心性肥胖，也稱腹型肥胖。研究[7,9]證實(shí)，相較于全身性肥胖，向心性肥胖對(duì)代謝及心血管疾病的影響更為顯著[7,9]。通過(guò)CT或MRI測(cè)定的內(nèi)臟脂肪面積(visceral fat area，VFA)是評(píng)估向心性肥胖的精確指標(biāo)，腰圍(waist circumstance)則是評(píng)估向心性肥胖的簡(jiǎn)易指標(biāo)。Framingham心臟研究發(fā)現(xiàn)在無(wú)心血管疾病的3 001名美國(guó)人群(平均年齡為50歲，平均BMI為27.5 kg/m2)中，通過(guò)CT測(cè)定的VFA與血壓、空腹血糖、TG、高密度脂蛋白水平升高密切相關(guān)，并在平均隨訪5年后發(fā)現(xiàn)VFA與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)(風(fēng)險(xiǎn)比為1.44，95%CI為1.08～1.92)[7]。顧東風(fēng)團(tuán)隊(duì)在我國(guó)20個(gè)城市和農(nóng)村地區(qū)隨機(jī)抽樣調(diào)查了15 838名35～74歲的成年人發(fā)現(xiàn)，將受試者根據(jù)腰圍三分位數(shù)分組，在校正BMI后，男性高分位數(shù)組(腰圍>83.1 cm)相較于低分位數(shù)組(腰圍<73.7 cm)的高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加80%，血脂異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加100%，糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加110%；女性高分位數(shù)組(腰圍>80.3 cm)相較于低分位數(shù)組(腰圍<71.7cm)分別增加60%、40%和110%[9]。根據(jù)以上結(jié)果可見(jiàn)，肥胖不僅與心血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，而且會(huì)增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2 代謝手術(shù)改善心血管危險(xiǎn)因素

代謝手術(shù)發(fā)展至今已有50余年的歷史，臨床實(shí)踐證明代謝手術(shù)是一種安全、有效的減重手段，并具有良好的心血管獲益，如今已被多個(gè)學(xué)術(shù)組織接納并列入糖尿病和肥胖防治指南[10-12]。隨著時(shí)間的推移，代謝手術(shù)的術(shù)式不斷改進(jìn)，目前，臨床上廣泛應(yīng)用的是限制攝食與吸收不良結(jié)合型的典型代表術(shù)式Roux-en-Y胃轉(zhuǎn)流術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)，以及限制攝食型的典型代表術(shù)式腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)。國(guó)際肥胖與代謝外科聯(lián)盟2016年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球代謝手術(shù)量超過(guò)60萬(wàn)例，其中LSG占53.6%，RYGB占30.1%[12]。與肥胖的傳統(tǒng)治療方法相比，代謝手術(shù)不僅取得了更良好、更持久的減重效果，還能夠改善心血管危險(xiǎn)因素[4-5,13]。瑞典肥胖研究(Sweden Obese Study，SOS)是迄今對(duì)比手術(shù)與傳統(tǒng)方法治療肥胖的效果隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的前瞻性、配對(duì)隊(duì)列研究，1987-2001年共納入4 047例肥胖患者(男性BMI≥34 kg/m2，女性BMI≥38 kg/m2)，其中2 037例患者采用生活方式干預(yù)；2 010例患者采用手術(shù)治療，包括胃束帶手術(shù)(376例)、垂直束帶胃成形術(shù)(1 369例)及胃旁路術(shù)(265例)。在平均隨訪20年后，手術(shù)組體重減輕18%，明顯優(yōu)于對(duì)照組(體重減輕1%)[4]。Schauer等[5]將150例糖尿病患者(平均年齡為49歲，平均BMI為39.3 kg/m2)隨機(jī)分為3組，分別采用強(qiáng)化藥物治療、RYGB結(jié)合強(qiáng)化藥物治療(RYGB組)和LSG結(jié)合強(qiáng)化藥物治療(LSG組)，以糖尿病緩解(HbA1C≤6.0%)為觀察終點(diǎn)。隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化藥物治療組、RYGB組和LSG組糖尿病緩解率分別為5%、29%和23%，體重減輕率分別為5%、23%和19%。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院自2011年起應(yīng)用代謝手術(shù)治療肥胖和糖尿病，通過(guò)對(duì)接受手術(shù)治療的患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，RYGB治療后1年代謝綜合征緩解率達(dá)66.6%，而傳統(tǒng)內(nèi)科治療的緩解率僅為9.7%[14]。此外，作為反映早期動(dòng)脈粥樣硬化的重要指標(biāo)，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度較術(shù)前顯著降低，血管彈性程度的評(píng)估指標(biāo)脈搏波傳導(dǎo)速度在術(shù)后也下降至正常水平[13]。

3 代謝手術(shù)改善肥胖相關(guān)心血管疾病臨床結(jié)局

我國(guó)2019年心血管健康與疾病報(bào)告指出，心房顫動(dòng)是我國(guó)居民腦卒中發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，心力衰竭的病因主要源自為冠心病[3]。因此，在臨床工作中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注心房顫動(dòng)和心力衰竭。

3.1 代謝手術(shù)與主要心血管不良事件 3項(xiàng)主要不良心血管事件是指非致死性腦卒中、非致死性心肌梗死和心血管死亡[15]。多項(xiàng)研究[4,16-17]結(jié)果表明，代謝手術(shù)能夠減少主要心血管不良事件的發(fā)生。SOS將死亡作為主要終點(diǎn)、心肌梗死和腦卒中作為次要終點(diǎn)進(jìn)行平均14.7年的隨訪發(fā)現(xiàn)，接受代謝手術(shù)的人群心血管死亡率降低(風(fēng)險(xiǎn)比為0.47，95%CI為0.29～0.76)，心肌梗死和腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別降低29%和34%[4]。Romeo等[18]針對(duì)SOS中607例基線資料中伴有2型糖尿病的患者(平均年齡為50歲，平均BMI為41 kg/m2)進(jìn)行平均13.3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，代謝手術(shù)能顯著降低其心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)比為0.56，95%CI為0.34～0.93)；該研究還發(fā)現(xiàn)，在伴有2型糖尿病的患者中，代謝手術(shù)并不能降低其腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)比為0.73，95%CI為0.41～1.30)，分析其原因可能是由于樣本量較小(手術(shù)組262例、對(duì)照組345例)所致。Fisher等[16]對(duì)5 301例患有2型糖尿病的代謝手術(shù)患者(平均年齡為49.5歲，平均BMI為44.7 kg/m2)進(jìn)行了回顧性分析，其中76%行RYGB，17%行LSG，7%行胃束帶術(shù)，根據(jù)性別、年齡、BMI、胰島素用量等匹配了14 934名對(duì)照組人群(平均年齡為50.2歲，平均BMI為43.8 kg/m2)，發(fā)現(xiàn)5年后手術(shù)組腦血管事件(缺血性腦卒中和出血性腦卒中)發(fā)生率與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(風(fēng)險(xiǎn)比為0.69，95%CI為0.38～1.25)，可見(jiàn)代謝手術(shù)對(duì)于糖尿病患者的長(zhǎng)期腦血管事件獲益并不顯著。美國(guó)克利夫蘭肥胖與代謝研究所的Aminian等[15]對(duì)2 287例患有2型糖尿病且接受代謝手術(shù)的患者(平均年齡為52.5歲，平均BMI為45.1 kg/m2)進(jìn)行了研究，其中63%行RYGB，32%行LSG，5%行胃束帶術(shù)，匹配了11 435名非手術(shù)對(duì)照組人群(平均年齡為54.8歲，平均BMI為42.6 kg/m2)，將全因死亡、心肌梗死和缺血性腦卒中作為終點(diǎn)事件，平均隨訪3.9年后發(fā)現(xiàn)接受代謝手術(shù)的人群全因死亡率較對(duì)照組降低41%，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低31%，缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低33%。上述研究結(jié)果表明在肥胖人群中，相較于傳統(tǒng)非手術(shù)治療，代謝手術(shù)與主要心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)。

3.2 代謝手術(shù)與心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)是目前亟須臨床干預(yù)的心律失常之一。我國(guó)2016年心房顫動(dòng)患病率相較于1990年增長(zhǎng)184.9%，高于缺血性心臟病(184.1%)和缺血性腦卒中(83.8%)的增長(zhǎng)率[18]。Jamaly等[19]對(duì)SOS中4 021例竇性心律且無(wú)心房顫動(dòng)病史的肥胖人群平均隨訪了19年，其中包括2 000例手術(shù)組和2 021例非手術(shù)對(duì)照組，以初發(fā)心房顫動(dòng)為終點(diǎn)事件，觀察到手術(shù)組和非手術(shù)對(duì)照組心房顫動(dòng)發(fā)生率分別為12.4%(247例)和16.8%(340例)，手術(shù)組的心房顫動(dòng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較非手術(shù)對(duì)照組降低29%。近年，心房顫動(dòng)的治療除了常規(guī)藥物抗凝以外，心臟射頻消融術(shù)的應(yīng)用越來(lái)越多。據(jù)我國(guó)2019年心血管健康和疾病報(bào)告，心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融手術(shù)比例逐年增高，2016、2017和2018年心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融占總消融手術(shù)的比例分別為23.1%、27.3%和31.9%[2]。然而，有研究[20]發(fā)現(xiàn)，即便在消融術(shù)后1年內(nèi)，心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)率也可高達(dá)39.9%，超重(BMI為25～<30 kg/m2)、肥胖(BMI為30～<40 kg/m2)和嚴(yán)重肥胖(BMI≥40 kg/m2)人群中心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)率更高，分別為51.3%、57.0%和58.1%。Donnellan等[21]針對(duì)51例代謝手術(shù)后2年內(nèi)進(jìn)行心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)的患者(平均年齡為63.4歲，平均BMI為36.7 kg/m2)，根據(jù)年齡、性別和心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)的時(shí)間匹配了非肥胖(平均年齡為63.8歲，平均BMI為25.6 kg/m2)和嚴(yán)重肥胖未進(jìn)行代謝手術(shù)(平均年齡為63.4歲，平均BMI為43.0 kg/m2)的心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后患者各102例，以心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)時(shí)間作為隨訪終點(diǎn)事件，手術(shù)組、非肥胖組和嚴(yán)重肥胖未進(jìn)行代謝手術(shù)組心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)率分別為20.0%(10例)、24.5%(25例)和55.0%(56例)，表明代謝手術(shù)可以顯著降低肥胖人群心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后的復(fù)發(fā)率，同時(shí)該研究建議嚴(yán)重肥胖人群(BMI≥40 kg/m2)在行心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)前應(yīng)優(yōu)先考慮行代謝手術(shù)減重，以降低心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，使心房顫動(dòng)射頻消融的獲益最大化。

3.3 代謝手術(shù)與心力衰竭 近年來(lái)，隨著冠心病診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建(包括急診靜脈溶栓、PCI、冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)等)的實(shí)施使急性心肌梗死早期患者的存活率顯著增高，后期患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。據(jù)2017年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)報(bào)告，在超過(guò)45歲的急性心肌梗死人群中，冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后5年內(nèi)，分別有16%的男性和22%的女性發(fā)生心力衰竭[22]。Sundstr?m等[23]針對(duì)先前無(wú)心力衰竭的肥胖患者(平均年齡為41歲，平均BMI為41.4 kg/m2)分別行RYGB(25 804例)和采用生活方式干預(yù)(13 701例)，比較兩組人群心力衰竭的發(fā)病情況，經(jīng)過(guò)平均4.1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，手術(shù)組的心力衰竭發(fā)病率顯著低于對(duì)照組(風(fēng)險(xiǎn)比為0.54，95%CI為0.60～0.97)，同時(shí)觀察到無(wú)論以何種方式減重，1年內(nèi)體重減輕10 kg以上的人群心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(風(fēng)險(xiǎn)比為0.77，95%CI為0.36～0.92)，提示減重與心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在關(guān)聯(lián)。Vest等[24]針對(duì)接受代謝手術(shù)前已有左心室收縮功能不全(左心室射血分?jǐn)?shù)≤50%)的肥胖人群，根據(jù)年齡、性別、BMI等匹配了左心室功能正常的肥胖人群，發(fā)現(xiàn)兩組間代謝手術(shù)(包括RYGB、LSG和胃束帶術(shù))治療后并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后1年內(nèi)死亡率的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此認(rèn)為在有豐富經(jīng)驗(yàn)的代謝手術(shù)中心，肥胖合并左心室收縮功能不全的患者可以接受代謝手術(shù)。代謝手術(shù)不僅能夠降低心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生心力衰竭的患者也有獲益。一項(xiàng)關(guān)于收縮性心力衰竭患者的回顧性研究[25]顯示，RYGB治療后1年患者的左心室射血分?jǐn)?shù)從平均22%提高至35%，NYHA心功能分級(jí)從平均2.9降至2.3，因心力衰竭再次住院率顯著低于對(duì)照組(0.4%比2.5%)。

由以上研究結(jié)果可見(jiàn)，與肥胖的傳統(tǒng)治療相比，代謝手術(shù)在降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及改善預(yù)后方面更具優(yōu)勢(shì)。

4 代謝手術(shù)降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，代謝手術(shù)后心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低主要?dú)w因于代謝手術(shù)后的體重降低。LOOK AHEAD研究[26]通過(guò)長(zhǎng)期強(qiáng)化生活方式干預(yù)2型糖尿病患者同樣達(dá)到了長(zhǎng)期且穩(wěn)定的減重效果(1年內(nèi)平均減重8.6%，研究終止時(shí)平均減重6.0%)， 但是經(jīng)過(guò)平均9.6年的隨訪，未觀察到強(qiáng)化生活方式干預(yù)可以降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，研究者認(rèn)為可能是由于體重降低幅度不夠所致。然而，SOS未發(fā)現(xiàn)體重降低幅度與主要心血管不良事件發(fā)生有關(guān)[4]。代謝手術(shù)降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制可能與術(shù)后胃腸道激素、炎癥介質(zhì)和脂肪因子等變化相關(guān)。代謝手術(shù)后葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽和胰高血糖素樣肽1水平增高，可以提高胰島素敏感性，改善胰島β細(xì)胞的分泌功能[27]。代謝手術(shù)后血液循環(huán)中的膽汁酸水平升高，可通過(guò)法尼醇X受體介導(dǎo)的信號(hào)通路調(diào)節(jié)糖脂代謝[28]。代謝手術(shù)后CRP、纖溶酶原激活物-1等炎癥指標(biāo)水平顯著降低，從而減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，動(dòng)脈粥樣硬化得以改善[28]。瘦素、抵抗素等脂肪因子具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用[29]，代謝手術(shù)可以明顯降低瘦素、抵抗素水平[13]。同為脂肪因子的脂聯(lián)素卻有著抗炎和保護(hù)血管的作用[29]，SOS發(fā)現(xiàn)代謝手術(shù)后2年脂聯(lián)素水平顯著升高，但是手術(shù)組脂聯(lián)素水平的升高與心肌梗死及腦卒中發(fā)生無(wú)關(guān)[4,17]。也有研究[29]發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮的細(xì)胞黏附分子(如E-選擇素、P-選擇素、細(xì)胞間黏附因子-1)的水平在代謝手術(shù)后明顯降低，從而減輕血管內(nèi)皮損傷。上述研究結(jié)果表明，代謝手術(shù)除了減輕體重、改善糖脂代謝以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)外，還可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)脂肪因子和減輕血管內(nèi)皮損傷來(lái)改善動(dòng)脈粥樣硬化。

綜上所述，肥胖是心血管事件的高危因素?，F(xiàn)有證據(jù)表明代謝手術(shù)不僅可以長(zhǎng)期有效減重及顯著改善高血糖、高血壓和血脂異常等肥胖相關(guān)代謝紊亂，而且能減少主要心血管不良事件、心房顫動(dòng)和心力衰竭等心血管疾病不良結(jié)局的發(fā)生。然而，代謝手術(shù)作為一種有創(chuàng)干預(yù)，必然會(huì)存在一定的安全性風(fēng)險(xiǎn)。因此，尚需進(jìn)一步關(guān)注代謝手術(shù)的長(zhǎng)期有效性和安全性，在兩者之間找到最佳平衡點(diǎn)。