周翡，陳軍

杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院 內(nèi)分秘科，浙江 杭州 311201

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）是一種新型抗腫瘤藥物，在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用取得了突破性進(jìn)展[1]，目前研究和應(yīng)用最廣泛的為程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1,PD-1）、程序性死亡受體配體（programmed death-ligand,PD-L）1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4,CTLA-4）的單克隆抗體，通過(guò)激活宿主自身免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。與傳統(tǒng)的化療及靶向藥物不同，ICIs可致機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生自身免疫的臨床表現(xiàn)，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse effects,irAE），較易受累的器官和系統(tǒng)包括皮膚、胃腸道、肝臟、肺臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)[3]。內(nèi)分泌腺體是irAE的常見(jiàn)受累靶點(diǎn)，其中甲狀腺、垂體是主要受累腺體，胰腺和腎上腺累及相對(duì)較少[4]?，F(xiàn)報(bào)告1例44歲女性惡性纖維瘤患者接受PD-1免疫治療后發(fā)生以1型糖尿病（type 1 diabetes melitus,T1DM）、甲狀腺功能減退為主的自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征（autoimmune polyendocrine syndrome,APS）的臨床癥狀、體征及診療經(jīng)過(guò)。

1 病例資料

患者，女，44歲，因“發(fā)現(xiàn)右大腿腫物2個(gè)月余”就診，CT示右大腿上段前肌群間隙占位，2014年7月于全麻下行右大腿肉瘤切除術(shù)，術(shù)后病理：右大腿軟組織肉瘤伴壞死，考慮為惡性纖維組織細(xì)胞瘤（瘤體7 cm×5 cm×3 cm），可見(jiàn)血管或淋巴管轉(zhuǎn)移。術(shù)后AI方案化療6次（具體方案：異環(huán)磷酰胺3.0 g/d，連續(xù)3 d+多柔比星脂質(zhì)體注射液40 mg/d，連續(xù)3 d，化療周期間隔21 d），門(mén)診定期隨訪(fǎng)。2015 年4 月復(fù)查胸部CT示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，予帕唑帕尼靶向治療，800 mg/d，肺部腫瘤較前明顯縮小。為進(jìn)一步鞏固療效，于2016年8月至2017年5月予帕博利珠單抗200 mg靜脈滴注免疫治療（每3周給藥1次），治療期間復(fù)查生化、甲狀腺功能、血糖、糖化血紅蛋白未見(jiàn)明顯異常，綜合評(píng)估病情穩(wěn)定，繼續(xù)予帕唑帕尼治療（每3周給藥1次）。2018年4 月復(fù)查甲狀腺功能首次發(fā)現(xiàn)異常，甲狀腺全套：促甲狀腺素12.658 mIU/L（參考范圍0.55～4.78 mIU/L），游離T3、游離T4、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（antithyroid peroxidase autoantibody,TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin autoantibody,TGAb）均未見(jiàn)異常；2018年10月因急性胰腺炎住院查甲狀腺功能：促甲狀腺素24.012 mIU/L，游離T3 3.4 pmol/L（參考范圍3.5～6.5 pmol/L），游離T4 13.14 pmol/L（參考范圍11.5～22.7 pmol/L），無(wú)乏力、納差不適，未予專(zhuān)科治療。2019年9月因右大腿腫瘤復(fù)發(fā)，再次予帕博利珠單抗200 mg靜脈滴注免疫治療（每3周給藥1次），直至2020年4月止。期間多次復(fù)查血糖、糖化血紅蛋白正常。2020年6月16日無(wú)誘因下出現(xiàn)口渴、多飲、多尿，伴進(jìn)食減少，1 個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量減輕5 kg，未予重視。6月20日出現(xiàn)惡心嘔吐，飲水即吐，至門(mén)診就診，查隨機(jī)血糖29.25 mmol/L，糖化血紅蛋白8.3%，β羥丁酸4.8 mmol/L（參考范圍0～0.6 mmol/L）；甲狀腺功能：甲狀腺素232.4 nmol/L（參考范圍58.1～140.6 nmol/L），促甲狀腺素0.211 mIU/L，游離T3 3.92 pmol/L，游離T4 31.18 pmol/L，TPOAb、TGAb、TRAb均陰性；收入急診后查血?dú)猓貉核釅A度7.219，HCO3-6.8 mmol/L，葡萄糖37.0 mmol/L，鈉離子濃度131 mmol/L，氯離子濃度108 mmol/L；復(fù)查β羥丁酸3.9 mmol/L，擬“糖尿病性酮癥酸中毒”收入內(nèi)分泌科?；疾?lái)精神軟，胃納差，偶有泡沫尿，大便暢，體質(zhì)量減輕明顯。既往史、婚育史、個(gè)人史、家族史無(wú)殊。

體格檢查：體溫37.4 ℃，脈搏107次/min，呼吸20次/min，血壓121/72 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高160 cm，體質(zhì)量55 kg，BMI 21.4 kg/m2，神清，精神尚可，右大腿可及一約30 cm手術(shù)瘢痕，其上可見(jiàn)一5 cm×5 cm皮膚破損，可見(jiàn)黃色膠狀分泌物，腹股溝區(qū)可見(jiàn)一10 cm手術(shù)瘢痕，外側(cè)可見(jiàn)一2 cm×2 cm結(jié)痂，無(wú)明顯滲血滲液，咽部無(wú)充血，扁桃體無(wú)腫大，頸軟，雙側(cè)甲狀腺未及明顯腫大，心肺腹無(wú)殊，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)可及，雙足深淺感覺(jué)正常。

輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.77×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白68.1 mg/L；空腹胰島素11.2 mIU/L，C肽0.29 μg/L；小便常規(guī)：尿糖2+，尿酮體2+；糖尿病自身抗體、抗核抗體均陰性；皮質(zhì)醇、生殖激素均正常；甲狀腺B超：甲狀腺右葉近峽部結(jié)節(jié)，ACR TI-RADS 5級(jí)；余甲狀腺結(jié)節(jié)ACR TI-RADS 4級(jí)；頸部淋巴結(jié)探及。

患者此次起病急驟，“三多一少”癥狀明顯，短期內(nèi)出現(xiàn)糖尿病性酮癥酸中毒，查糖化血紅蛋白8.3%，空腹C肽水平低于正常值，糖尿病自身抗體陰性（見(jiàn)表1），可排除其他內(nèi)分泌疾病及自身免疫疾病引起血糖升高。甲狀腺功能提示促甲狀腺素0.211 mIU/L，游離T3 3.92 pmol/L，游離T4 31.18 pmol/L，但甲狀腺抗體均陰性，查閱文獻(xiàn)資料[5]，考慮為PD-1抑制劑相關(guān)APS。疾病確診后予睡前地特胰島素26 IU聯(lián)合常規(guī)優(yōu)泌林早晚餐前12 IU和中餐前8 IU皮下注射降糖，血糖穩(wěn)定后于2020年7月7日出院，出院后門(mén)診及電話(huà)隨訪(fǎng)，期間血糖控制穩(wěn)定。2020年10月乏力感加重，怕冷，復(fù)查空腹血糖6.94 mmol/L，糖化血紅蛋白5.0%；空腹胰島素13.5 mIU/L，C肽0.37 μg/L；甲狀腺功能：甲狀腺素27.67 nmol/L，促甲狀腺激素＞100 mIU/L，游離T3＜1.64 pmol/L，游離T4＜5.15 pmol/L，TPOAb、TGAb、TRAb仍陰性，開(kāi)始予口服左甲狀腺素片激素替代治療。末次隨訪(fǎng)時(shí)間2020年12月21日，患者腫瘤復(fù)發(fā)，消瘦貌明顯，全身乏力，胃納欠佳，復(fù)查空腹胰島素10.8 mIU/L，C肽0.21 μg/L；空腹血糖6.29 mmol/L；糖化血紅蛋白5.6%；甲狀腺7項(xiàng)：甲狀腺素41.37 nmol/L，促甲狀腺激素＞100 mIU/L，游離T3 1.8 pmol/L，游離T4 5.61 pmol/L，三碘甲狀腺原氨酸0.67 nmol/L（參考范圍0.98～2.33 nmol/L），TPOAb、TGAb陰性。

表1 患者發(fā)病時(shí)部分實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（2020年6月23日）

2 討論

APS是免疫耐受缺失引起的多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺體功能障礙綜合征，是指同一患者同時(shí)或先后發(fā)生2種或2種以上內(nèi)分泌腺自身免疫性疾病，多表現(xiàn)為內(nèi)分泌腺功能減退或衰竭。根據(jù)發(fā)病原因和臨床特征，目前將APS分為APS-I型和APS-II型，其中APS-II型較為常見(jiàn)。APS-I型亦稱(chēng)自身免疫多內(nèi)分泌腺病-念珠菌病-外胚層營(yíng)養(yǎng)不良癥，典型三聯(lián)征是皮膚黏膜慢性念珠菌感染、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全及原發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥。APS-II型通常表現(xiàn)為T(mén)1DM、Addison病、自身免疫性甲狀腺疾病，3種疾病中至少出現(xiàn)2種即可診斷[6]。APS患者可檢測(cè)到多種自身抗體，且常與某種內(nèi)分泌疾病相關(guān)，但自身抗體檢測(cè)對(duì)APS的診斷并無(wú)特異性，從目前已報(bào)道的病例來(lái)看，自身抗體陽(yáng)性率并不高。施云等[7]曾報(bào)道1例PD-1抑制劑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者導(dǎo)致的APS，發(fā)現(xiàn)其胰島自身抗體、甲狀腺自身抗體與本例患者一樣均陰性。

研究發(fā)現(xiàn)，在接受PD-1或PD-L1抗體治療中，約66%的患者出現(xiàn)過(guò)至少一種不良反應(yīng)，而約14%的患者出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重不良反應(yīng)[8]。PD-1導(dǎo)致的內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)irAEs包括垂體炎、甲狀腺功能異常、腎上腺功能不全、自身免疫型糖尿病以及甲狀旁腺功能低下等[9]。irAE可發(fā)生于ICI治療的任何階段，最常發(fā)生于初始治療幾周至幾個(gè)月內(nèi)，且和用藥持續(xù)時(shí)間無(wú)明顯關(guān)系[10]。與化療的即時(shí)毒性不同，irAE是一種延遲性反應(yīng)，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。楊曉玲等[11]在一項(xiàng)帕博麗珠單抗治療惡性黑色素瘤的Ib臨床研究中發(fā)現(xiàn)帕博麗珠單抗發(fā)生率最高的不良事件是甲狀腺功能異常，高達(dá)44.4%，導(dǎo)致這種結(jié)果的發(fā)生可能與用藥時(shí)間有關(guān)，且發(fā)生率明顯高于國(guó)外報(bào)導(dǎo)的數(shù)據(jù)（2%～10%）[12]，因此推測(cè)該不良反應(yīng)的發(fā)生存在人種差異性。發(fā)生甲狀腺功能障礙的原因有專(zhuān)家認(rèn)為是抗甲狀腺抗體的產(chǎn)生，也有專(zhuān)家認(rèn)為是甲狀腺破壞過(guò)程中釋放的甲狀腺抗原引起的體液免疫反應(yīng)[13]。

本例患者最先損傷的內(nèi)分泌腺體是甲狀腺，先出現(xiàn)亞臨床甲減，過(guò)程中出現(xiàn)一過(guò)性甲狀腺功能亢進(jìn)，隨著病情進(jìn)展，最終表現(xiàn)為甲狀腺功能減退。國(guó)外多項(xiàng)PD-1抗體治療的相關(guān)甲狀腺功能不良反應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退和免疫相關(guān)的甲狀腺炎均有報(bào)道，其中甲狀腺功能減退更為常見(jiàn)，甲狀腺功能亢進(jìn)多為甲狀腺功能減退前一過(guò)性的甲功變化[13]。

T1DM是由免疫介導(dǎo)的胰腺細(xì)胞破壞引起的自身免疫性疾病，受免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致胰島素的產(chǎn)生和分泌受到限制或完全停止[14]。T1DM的發(fā)病機(jī)制除胰島素缺陷外，肥胖、PD-1和PD-Ls途徑也起著重要作用。PD-1抑制劑通過(guò)阻斷該途徑發(fā)揮抗腫瘤免疫應(yīng)答效應(yīng)。ICIs引起的自身免疫性糖尿病通常是以糖尿病酮癥酸中毒為首發(fā)癥狀的1型糖尿病[15]，其中帕博麗珠單抗相關(guān)的自身免疫性糖尿病發(fā)病率為0.2%[16]，90%以上的T1DM在確診時(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿病相關(guān)抗體陽(yáng)性[17]。本例患者起病急，“三多一少”癥狀明顯，伴惡心嘔吐、乏力納差，起病即出現(xiàn)酮癥酸中毒，C肽水平較低，胰島β細(xì)胞功能幾乎喪失。另有研究發(fā)現(xiàn)，irAE的發(fā)生與炎癥有關(guān)，例如呼吸困難和肺炎、腹瀉和結(jié)腸炎、肝酶升高和肝炎、脂肪酶升高和胰腺炎[5]。據(jù)報(bào)道，PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)胰腺炎一般用藥2～16周后出現(xiàn)，發(fā)病率＜1%，屬于罕見(jiàn)毒性[18]。本例患者2018年10月腹部CT提示急性胰腺炎，當(dāng)時(shí)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)。

隨著irAE發(fā)生率的上升，目前已有多個(gè)指南或共識(shí)提出了治療irAE的建議[19]。但PD-1誘導(dǎo)的APS少見(jiàn)，目前尚缺乏ICI致APS的處理建議。若一種免疫系統(tǒng)受累，需警惕是否合并有其他腺體的免疫損傷；治療期間需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)甲狀腺激素水平，若甲狀腺功能異常需同時(shí)監(jiān)測(cè)腎上腺皮質(zhì)功能；若出現(xiàn)甲狀腺功能減退，需及時(shí)激素替代治療。對(duì)于PD-1治療誘導(dǎo)的T1DM，臨床上依然推薦按照T1DM的診療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。但腫瘤患者生存期有限，需要綜合考慮患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、總體預(yù)后，制度個(gè)體化治療。因此臨床醫(yī)師早識(shí)別、早診斷、早治療非常重要，抗PD-1治療前要認(rèn)真評(píng)估患者基礎(chǔ)情況，治療后需密切監(jiān)測(cè)患者的癥狀、體征及檢驗(yàn)、影像學(xué)變化，通過(guò)早期診斷與治療預(yù)防APS的發(fā)生，改善預(yù)后。