閻華偉，張吉，林志禧，金獻測，韓策

溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 放療中心，浙江 溫州 325015

先進的放射治療技術(shù)，如調(diào)強放射治療（intensity-modulated radiation therapy,IMRT）和容積調(diào)制弧形治療（volumetric modulated arc therapy,VMAT）已有許多臨床應用。然而，這些技術(shù)在計劃和出束方面都非常復雜，必須在實施之前進行安全的保證[1]?；诨颊咛囟ǖ馁|(zhì)量保證（quality assurance,QA）測量被用于確認劑量傳遞的準確性。該過程通常涉及使用伽馬通過率（gamma pass rate,GPR）評估將計算的劑量分布與測量的劑量分布進行比較[2]。因此，針對調(diào)強計劃的劑量驗證是極其重要的環(huán)節(jié)。根據(jù)美國醫(yī)學會物理學家協(xié)會（AAPM）TG218建議，對于該部分提出了相應的臨床限值[3]。使用人工智能（artificial intelligence,AI）和機器學習（machine learning,ML）來幫助預測和進行決策已經(jīng)在一系列學科中廣泛應用，包括腫瘤放射治療學和醫(yī)學物理學，其中也有涉及到質(zhì)量保證部分。因此，本研究擬提取VMAT放療計劃的復雜度參數(shù)，利用一種通用的機器學習方法，對3%/3 mm、3%/2 mm和2%/2 mm三種不同標準下的GPR分別進行數(shù)值跟分類預測。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2019年3月至2020年8月在溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院接受雙弧VMAT治療的141例患者，其中男56例（39.71%），女85例（60.28%），包括99例盆腔腫瘤患者（宮頸、子宮內(nèi)膜、直腸、前列腺等部位）、42例頭頸部腫瘤患者（鼻咽、口咽、喉咽等部位），分別占70.21%和29.79%?；颊呔捎醚雠P位、熱塑體模固定，CT模擬定位掃描層厚設(shè)定為3 mm。由腫瘤放射治療副主任醫(yī)師進行靶區(qū)及OAR勾畫，盆腔患者的PTV處方劑量均為45 Gy/25次，1.8 Gy/次，頭頸部的PTV處方劑量均為60 Gy/30次，2.0 Gy/次。所有計劃均采用6 MV X射線束，Elekta Synergy直線加速器（瑞典Elekta公司），配備了80片多葉準直器（MLCi2TM,瑞典Elekta公司），由MONACO（Monaco 5.1.1，瑞典Elekta公司）治療計劃系統(tǒng)（treatment planning system,TPS）設(shè)計完成。優(yōu)化過程中，劑量網(wǎng)格尺寸為3.0 mm，光滑度（smooth）設(shè)定為低。所有的VMAT調(diào)強放療計劃在主管醫(yī)師審核通過后進行傳統(tǒng)方式的模體驗證。將3D二極管陣列的ArcCHECK（Model 1220）在直線加速器下模擬患者擺位，并調(diào)用調(diào)強治療計劃模擬患者治療出束，然后采用SNC Patient（v.6.2.1，Sun Nuclear Corporation）軟件進行雙弧復合調(diào)強驗證和分析。閾值設(shè)定為10%，計算3%/3 mm、3%/2 mm和2%/2 mm三種不同標準下的全局GPR。見表1。

表1 不同標準下的GPR測量值

1.2 實驗設(shè)計 本研究設(shè)計路線見圖1。

圖1 研究設(shè)計路線圖

1.3 特征提取 從放射TPS中導出放療DICOM-RT文件中的信息，包括RTplan、RTStructure、RTDose、RTimage等，使用Matlab2016a（美國Mathwork公司）根據(jù)自己編寫的軟件代碼進行讀取和處理，從而得到13個調(diào)強放療計劃的復雜度參數(shù)，具體參考本課題組之前的研究結(jié)果[4]，見表2。

表2 調(diào)強計劃復雜度參數(shù)匯總

1.4 特征選擇及模型建立 將患者病種、模體劑量驗證不同條件下的GPR、調(diào)強計劃的復雜度參數(shù)等信息進行一一對應并整合，在RStudio中進行進一步處理。數(shù)據(jù)按照7∶3的比例進行隨機劃分，70%作為模型的訓練集，利用該部分對數(shù)據(jù)集建模，并調(diào)整權(quán)重參數(shù)；剩下的30%作為測試集，利用該部分來評估最終模型的泛化能力。本研究對于GPR預測分為數(shù)值預測跟分類預測兩部分。在GPR數(shù)值預測方面，將計劃復雜度參數(shù)與GPR之間進行Pearson相關(guān)分析；若P＜0.05，分別篩選出3%/3 mm、3%/2 mm、2%/2 m三個標準下潛在的有意義的特征。在GPR分類預測方面，根據(jù)TG218分別設(shè)定3%/3 mm、3%/2 mm、2%/2 mm標準下95%、95%和90%作為臨床界值，以判定調(diào)強計劃是否可以執(zhí)行，從而分為“通過”“失敗”兩類，采用LASSO以幫助選擇不同條件下的關(guān)鍵特征。本研究構(gòu)建基于支持向量機（support vector machines,SVM）的GPR預測模型，分別進行數(shù)值預測跟二元分類預測。在數(shù)值預測中，SVM的類型設(shè)定為“C-cllassification”，核函數(shù)設(shè)定為“radial”；在分類變量中，類型設(shè)定為“espregression”，核函數(shù)設(shè)定為“radial”。

1.5 模型評估 使用各種指標對模型的準確性進行評估。針對GPR數(shù)值準確性，平均值、標準差、均方根誤差、平均絕對誤差作為評價指標；對于GPR分類預測準確性，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線，使用曲線下面積（area under curve,AUC）進行評價。

1.6 統(tǒng)計學處理方法 采用Matlab 2016a（美國Mathwork公司）讀取和處理計劃復雜性特征；使用R軟件（version 3.0.1,MathSoft）執(zhí)行以下過程：通過使用“caret”包來實現(xiàn)Pearson相關(guān)分析作為GPR數(shù)值的特征篩選；通過使用“glmnet”包來實現(xiàn)LASSO回歸作為GPR分類的特征篩選；分別使用“e1071”包和“pROC”包支持向量機模型和ROC曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 GPR數(shù)值預測 在3%/3 mm、3%/2 mm、2%/2 mm條件下，模型分別篩選出11、11、11個關(guān)鍵參數(shù)。不同標準下，伴隨著分析條件越嚴格，預測的偏差越大，在訓練集和測試集中均得到體現(xiàn)。見表3。

表3 不同標準下訓練集與測試集中的GPR數(shù)值預測（%）

2.2 GPR分類預測 在3%/3 mm、3%/2 mm、2%/2 mm條件下，模型分別篩選出4、6、3個關(guān)鍵參數(shù)。在上述的條件下，訓練集中的AUC分別0.82、0.91、0.79；測試集結(jié)果分別0.79、0.78、0.77。見表4和圖2。

圖2 不同條件下訓練集和測試集的ROC曲線分析結(jié)果

表4 不同標準下訓練集與測試集中的GPR分類預測

3 討論

現(xiàn)階段，針對患者的調(diào)強放療計劃的劑量驗證需要專門在直線加速器下，在每個計劃執(zhí)行前，使用體?；蚱渌炞C設(shè)備對其模擬真實情況進行測量并分析。考慮到該過程質(zhì)量保證的重要性及必要性，并給臨床帶來了沉重的工作負擔。因此，如何更加方便、高效地完成是目前亟待解決的問題。一些研究已經(jīng)證實，在質(zhì)量保證中，調(diào)強計劃的復雜性和GPR之間存在一定的關(guān)系[5-7]。已有研究表明，隨著劑量分布適形度的增加，調(diào)強放療計劃的復雜度也隨之增加，對計劃的準確實施產(chǎn)生一定的影響[8-9]。

近幾年，機器學習已逐漸被廣泛應用于腫瘤調(diào)強放療的質(zhì)量保證，預測GPR的準確性已經(jīng)發(fā)展成為一種比傳統(tǒng)更有效的質(zhì)量保證方法[10-11]。在本研究中，我們收集了盆腔、頭頸部等多部位的調(diào)強放療計劃，并提取復雜性參數(shù)作為構(gòu)建模型的輸入端，通過機器學習-支持向量機的方法分別預測3%/3 mm、3%/2 mm和2%/2 mm三種不同條件下的GPR的數(shù)值與分類的準確性。

在GPR數(shù)值預測方面，構(gòu)建支持向量機的機器學習方法模型顯示，3%/3 mm條件下的測試集中預測誤差為0.49%±2.19%，這與前人的一些研究成果相近。如ONO等[12]應用回歸樹分析（regression tree analysis,RTA）、多元線性回歸分析和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（neural networks,NNs）3種機器學習模型對GPR的預測誤差分別為0.6%±2.4%、0.5%±2.4%和0.2%±2.1%。另外，3%/3 mm、3%/2 mm和2%/2 mm三種標準下，測試集中的平均絕對誤差分別為1.56%、2.68%、3.67%，這與LI等[13]對VMAT計劃采用泊松套索回歸（poisson lasso,PL）模型驗證集中的平均絕對誤差相近，符合隨著條件越嚴苛，預測偏差越大的結(jié)果。

對于GPR分類預測方面，三個標準下的，測試集的AUC結(jié)果都接近0.8。其中，在3%/2 mm條件下，測試集的AUC結(jié)果分別0.79，敏感度、特異度分別為1.00 和0.57。LI等[13]研究的驗證集結(jié)果顯示，PL模型的特異度和敏感度分別為1.00和0.33。

已有研究證明，2%/2 mm標準比3%/3 mm標準更能敏感地檢測出臨床相關(guān)誤差[14]。因此，構(gòu)建適用多條件下的GPR的預測模型是非常有必要的。此外，美國影像與放射腫瘤學中心（imaging and radiation oncology core,IROC）一項研究表明，治療計劃的復雜性不能預測來自多個機構(gòu)的IROC擬人頭頸部模體認證的效果[15]。這表明使用計劃復雜性特征可能存在不穩(wěn)定，結(jié)合其他特征或者選擇其他更加穩(wěn)定的特征進行預測，也是我們以后研究的方向。

綜上所述，這項研究證明基于機器學習對調(diào)強放療計劃進行劑量驗證具有一定的臨床應用價值，為質(zhì)量保證提供了一種新思路與新方法，可以提高直線加速器跟物理師的工作效率，縮短患者等待放療的時間，更為腫瘤患者得到合理的綜合治療提供支持。