羅 丹,孔為民

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院/北京婦幼保健院婦瘤科,北京 100006)

2022年,宮頸癌導致了中國約6.1萬人死亡,是全球女性癌癥死亡的第四大原因[1-2]。晚期宮頸癌常通過血液進行遠處轉移。子宮頸癌腦轉移較少見,通常于疾病后期出現,并且預后不良。臨床宮頸癌腦轉移發(fā)生率約為0.4%～2.3%,尸檢報告顯示宮頸癌腦轉移發(fā)生率約為3%～10%[3-4]。從宮頸癌原發(fā)病灶診斷到發(fā)現腦轉移的時間跨度較大,文獻報道最短間隔時間為5周,最長達7年半,大多數病例發(fā)生于診斷宮頸癌后約1.5～2年[5]。隨著多種治療方式的進步,婦科癌癥患者的生存期較前有所延長,有關宮頸癌腦轉移的報道越來越多,這種病變已成為人們關注的焦點。本文主要對宮頸癌顱腦轉移的臨床特點、診斷、治療及預后方面研究進展進行綜述。

1 臨床特點

一般來說,腦轉移的臨床表現取決于病變的部位,頭痛、偏癱、面癱和癲癇發(fā)作是腦轉移最常見的癥狀和體征,幾乎所有患者都有神經系統癥狀[6]。轉移性腫瘤和(或)周圍組織水腫往往是導致神經癥狀的原因。顱內水腫由于顱內壓增高導致視神經乳頭水腫,也是腦腫瘤的常見癥狀[7]。宮頸癌腦轉移患者常伴有顱外器官的轉移性擴散,其中肺部和胸部轉移最常見。宮頸癌腦轉移的機制可能是通過血行擴散,首先到肺,然后到腦部。超過80%的腦轉移位于腦幕上區(qū)域,這可能與該區(qū)域的血管和空間特征有關。此外,腦膜轉移、彌漫性顱內轉移、鞍區(qū)、視神經等部位轉移也有報道。

腦轉移多見于分化較差的子宮頸腫瘤。Weed等研究了15例宮頸小細胞未分化癌患者的臨床數據,提出小細胞未分化癌中樞神經系統轉移的發(fā)生率可能增加[8]。最近巴西一項臨床研究納入了3397例宮頸癌患者,結果表明非鱗狀組織學腫瘤類型是宮頸癌腦轉移發(fā)生的獨立危險因素[9]。

2 診斷

當宮頸癌或有宮頸癌病史的患者出現神經系統癥狀時,臨床醫(yī)生需警惕宮頸癌腦轉移發(fā)生可能。宮頸癌腦轉移的診斷主要根據上述臨床癥狀及輔助檢查,其中輔助檢查依賴于影像學檢查及病理學檢查。2018年修訂宮頸癌FIGO分期后,MRI在宮頸癌分期中起到了重要的作用。MRI是腦轉移腫瘤治療前后評估的首選影像檢查方法[10]。宮頸癌顱內轉移的MRI常表現為不同程度強化的實性病變,周圍水腫。近年來,正電子發(fā)射斷層掃描(Positron Emission Computed Tomography,PET-CT)是確定任何遠處病變部位的最敏感的無創(chuàng)性檢查,可評估其他部位有無病灶。標記氨基酸示蹤劑的PET-CT在腫瘤復發(fā)病灶中多呈高代謝。目前由于婦科腫瘤患者腦轉移發(fā)生率非常低,對于宮頸癌患者治療后的隨訪和檢測,美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)發(fā)布的指南并不推薦常規(guī)腦成像檢查[11]。病理檢查是宮頸癌腦轉移診斷的金標準,但臨床上并非所有患者都能進行病理檢查。對于無法進行病理檢查的可疑腦轉移患者,主要通過臨床癥狀及體征結合影像學檢查、相關腫瘤標志物等指標綜合診斷。研究表明,采用不同診斷策略評估有相似的無進展和總體生存結果[12],因此在大多數宮頸癌患者的隨訪過程中,應對臨床表現進行細致評估,以及時發(fā)現復發(fā)及轉移。

3 治療

目前宮頸癌腦轉移沒有統一的治療方案,主要包括手術、放療、化療、靶向治療及免疫治療。治療方案的選擇往往基于患者的臨床狀態(tài)、轉移灶數量、腫瘤大小和其他器官的轉移灶。

3.1 手術治療 對于一般情況較好的患者,轉移病灶為顱內單發(fā)或鄰近多發(fā)性病灶、診斷不明確或病灶轉移至關鍵部位危及生命的情況下可選擇手術治療。盡管隨著科技的發(fā)展,手術技術越來越先進,但單靠手術治療腦轉移并不足以實現局部控制[13]。為了促進腦轉移灶切除術后的局部控制,輔助放療是一種可選擇的治療策略。

3.2 放療

3.2.1 全腦放療(whole brain radiotherapy,WBRT) 自20世紀中期以來,WBRT已被用于治療腦轉移腫瘤的患者。對于不相鄰、多發(fā)或不能手術的患者,通常采用姑息性全腦放療。NCCN提出WBRT治療腦轉移適用于以下情況:(1)彌散性全身性疾病的有限腦轉移,并且能選擇的系統性治療有限;(2)患有新診斷或穩(wěn)定的全身性疾病的有限腦轉移;(3)廣泛性腦轉移[14]。目前WBRT的劑量在20～40Gy之間分5～20次照射,常用標準方案包括30Gy分10次或37.5Gy分15次照射。對于預后不良患者,可選擇單次劑量20Gy分5次照射[15]。

3.2.2 立體定向放射外科(Stereotactic radiosurgery,SRS) SRS為腦轉移瘤提供了一種較好的微創(chuàng)消融治療選擇。對于病變較小、不需手術的無癥狀患者或存在手術禁忌證的患者,接受SRS治療避免了手術相關并發(fā)癥的發(fā)生。對于這些患者,選擇SRS往往更合適。對于有限的腦轉移病灶,與SRS+WBRT相比,單獨SRS具有相同總生存期(overall survival,OS),較好的認知功能保留和更高的生活質量。因此,對于接受SRS治療的患者,不建議常規(guī)添加WBRT[14]。SRS使用的最大劑量應根據腫瘤體積而定,單次SRS治療時劑量范圍為15～24Gy。對于較大腫瘤,可考慮分多次治療,最常見劑量為27Gy分3次和30Gy分5次。

3.3 化療 對于多發(fā)腦轉移和伴有其他部位遠處轉移的患者,化療可能能有效控制兩種類型的轉移[7]。此外,化療可作為復發(fā)性腦轉移患者的選擇之一。有學者認為,血腦屏障穿透性差是影響化療療效的一大問題。也有部分學者認為,在惡性腫瘤腦轉移過程中血腦屏障已經受損,形成了化療藥物可穿過的血腫瘤屏障[16]。拓撲替康、替莫唑胺等藥物能穿越血腦屏障,可作為腦轉移系統性化療的選擇。病例報告及相關臨床研究中宮頸癌腦轉移的化療方案包括拓撲替康、依托泊苷、多西他賽、順鉑、順鉑聯合異環(huán)磷酰胺等。NCCN指南推薦治療宮頸癌的二線化療藥物主要包括白蛋白結合紫杉醇、多西他賽、氟尿嘧啶、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、絲裂霉素、培美曲塞等[14]。目前還沒有具體研究來確定腦轉移患者的最佳化療方案和劑量。美國東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態(tài)評分0～2分的患者可考慮接受姑息性全身化療。

3.4 靶向治療及免疫治療 過去幾年,隨著基因測序及分子檢測技術的發(fā)展,有關靶向治療及免疫治療在宮頸癌復發(fā)及轉移中應用的研究越來越多。對于復發(fā)和轉移性宮頸癌患者,貝伐珠單抗聯合化療能改善患者OS及無進展生存期(progression free survival,PFS)[17]。此外,免疫檢查點抑制劑派姆單抗于2018年6月12日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準,用于化療期間或化療結束后疾病復發(fā)或轉移性宮頸癌并且PD-L1表達陽性的患者[18]。目前免疫治療在黑色素瘤及肺癌腦轉移中的研究已進入Ⅲ期臨床試驗階段,但在宮頸癌腦轉移患者中的研究較為缺乏。

3.5 綜合治療 腦轉移的治療已從單一方式治療轉變?yōu)榫C合治療,包括手術+WBRT、手術+SRS、SRS+WBRT及WBRT+化療等。對于沒有顱外轉移和單一腦轉移病灶>3cm的患者,尤其是年輕患者,可在WBRT之后進行顱內病變切除手術[8]。與單純手術相比,手術后輔助WBRT能降低大腦局部復發(fā)和遠處轉移的風險,并減少神經原因導致的死亡[19]。兩項Ⅲ期隨機對照試驗顯示,對于存在1～4個腦轉移病灶的患者,與手術+WBRT相比,手術+SRS治療使患者更少出現認知功能顯著下降,并且兩組患者的總生存期沒有差異[20]。另外多個Ⅲ期隨機對照試驗發(fā)現對于惡性腫瘤顱腦轉移的患者單獨WBRT并不比WBRT+SRS更具有生存優(yōu)勢。但SRS+WBRT治療能有較好的局部控制,并且使患者有更高的生活質量[21]。研究表明,WBRT后接受化療可提高生存率,患者的中位生存期明顯長于WBRT后未接受額外治療的患者(4.4月vs 0.9月)[22]。目前缺乏前瞻性數據來描述關于放療和系統性化療組合的最佳策略。研究發(fā)現,SRS和免疫檢查點抑制劑聯合治療在其他惡性腫瘤腦轉移中具有生存優(yōu)勢[23],有關放療聯合免疫治療在宮頸癌腦轉移中的效果也值得期待。

4 預后

宮頸癌顱腦轉移患者的預后較差,從腦轉移診斷到死亡的中位生存時間為6.2個月(0.1～21.2個月)[24]。其預后受多種因素影響。年齡,診斷腦轉移時的KPS評分,組織病理學,FIGO分期,原發(fā)病變的控制,從宮頸癌原發(fā)病變診斷到腦轉移診斷的時間間隔,轉移病灶數量和腫瘤大小,顱外轉移、治療方案的選擇等均能影響患者的預后[7,25]。Takayanagi等[6]通過薈萃分析24例原發(fā)性宮頸癌的孤立性腦轉移報告,發(fā)現顱內轉移本身(而不是整體腫瘤負擔)是限制患者壽命的前哨事件。隨著顱內轉移病灶數量的增加和腦膜的彌漫性受累,宮頸癌腦轉移患者的預后越來越差。

分級預后評估(graded prognostic assessment,GPA)和遞歸劃分分析 (recursive partitioning analysis,RPA)常被用于其他腫瘤腦轉移的生存評估。GPA評分包括年齡、KPS評分、轉移灶數量及是否存在顱外轉移。RPA評分包括年齡、原發(fā)腫瘤控制、KPS和有無顱外轉移。一項回顧性研究評估了婦科惡性腫瘤腦轉移患者的GPA和RPA評分。只有KPS與總生存期相關,而原發(fā)腫瘤控制和轉移數與生存期沒有顯著相關。因此,這些系統還不能用于宮頸癌患者的評估[26]。

綜上所述,宮頸癌腦轉移較為少見,相關的臨床及病歷資料有限,需進一步多中心數據匯總分析。在宮頸癌患者的初治或隨訪過程中,出現神經系統癥狀時應考慮到宮頸癌腦轉移。目前臨床上沒有標準的治療方案,單一治療方式效果并不理想,臨床上根據患者情況選擇合理的綜合治療方案能適當延長患者的生存期。普遍認為,對于一般情況好、轉移病灶為顱內單發(fā)或鄰近多發(fā)的患者可選擇手術治療或SRS。存在手術禁忌證,孤立或有限腦轉移病灶的患者可選擇SRS,而廣泛性腦轉移的患者可選擇WBRT。多發(fā)腦轉移并伴有其他部位遠處轉移的患者可選擇系統化療。宮頸癌腦轉移患者預后較差,需引起廣大臨床醫(yī)生重視并進一步研究。