陳昶

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性免疫性疾病，以對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，該病病理特點(diǎn)鮮明，發(fā)病可致骨及軟骨遭到侵襲性損壞，致使關(guān)節(jié)功能障礙乃至功能喪失[1]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，研究表明其發(fā)病與滑膜組織多種免疫細(xì)胞紊亂有關(guān)[2]。臨床對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常予甾體或非甾體類抗炎藥物、抗風(fēng)濕藥物等進(jìn)行治療，患者服藥依從性較差且預(yù)后效果不盡人意。近年來，中醫(yī)在臨床疾病的治療中逐漸顯示出優(yōu)良的應(yīng)用前景，多數(shù)疾病的中西醫(yī)結(jié)合治療已成為臨床熱點(diǎn)[3-5]。基于此，本文將探討當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合西藥在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的治療效果，并著重探究其對(duì)患者骨代謝及炎癥細(xì)胞因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月-2021 年6 月于滕州市中醫(yī)醫(yī)院診治的306 例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將此306 例患者分為觀察組（n=153）和對(duì)照組（n=153）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2010 年歐洲和美國風(fēng)濕學(xué)會(huì)及機(jī)構(gòu)共同制訂的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）關(guān)節(jié)腫脹疼痛≥5 個(gè)，且存在滑膜炎證據(jù)；（3）研究開始1 個(gè)月前未服用過本研究所用藥物及影響骨代謝藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有心、肝、腎等重要臟器疾??；（2）伴有高血壓等心血管疾??；（3）伴有甲減及甲亢；（4）伴有惡性腫瘤；（5）伴有骨性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等；（6）具有精神病史，認(rèn)知功能障礙；（7）對(duì)本次研究所用藥物過敏；（8）妊娠期或哺乳期婦女。本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)此研究。患者簽訂參與同意書。

1.2 方法 對(duì)照組行常規(guī)西藥治療。甲氨蝶呤片（生產(chǎn)廠家：通化茂祥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H22022674，規(guī)格：2.5 mg）口服，10 mg/次，1 次/周。洛索洛芬鈉片[生產(chǎn)廠家：第一三共制藥（上海）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20030769，規(guī)格：60 mg]口服，60 mg/次，3 次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸四逆湯治療。當(dāng)歸、桂枝各20 g；附子、獨(dú)活各15 g；白芍、三棱、莪術(shù)、大棗、炙甘草、補(bǔ)骨脂、桑寄生各10 g；細(xì)辛6 g。若患者癥見腰膝酸軟，則加杜仲、牛膝各5 g；若患者癥見肢體麻木不適，則加蜈蚣、雞血藤各5 g。以水煎煮至400 mL，飯后30 min 溫服，2 次/d，早晚服用。兩組均連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 治療總有效率 于治療前及治療3 個(gè)月后根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)兩組患者治療效果予以評(píng)價(jià)。顯效為治療后關(guān)節(jié)觸痛、腫脹及晨僵等癥狀完全消失，有效為治療后關(guān)節(jié)觸痛、腫脹及晨僵等癥狀改善程度≥50%，無效為治療后關(guān)節(jié)觸痛、腫脹及晨僵等癥狀改善程度≤20%[6]。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 臨床證候 于治療前及治療3 個(gè)月后，記錄兩組患者的晨僵時(shí)間、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)。

1.3.3 骨代謝指標(biāo) 于治療前及治療3 個(gè)月后，取兩組患者清晨靜脈血3 mL，離心處理后取上清液，使用電子發(fā)光免疫法檢測(cè)兩組患者的N-端骨鈣素（N-MID）、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（T-PⅠNP）及β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX），使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)25 羥維生素D[25（OH）D]。

1.3.4 炎癥細(xì)胞因子水平 于治療前及治療3 個(gè)月后取兩組患者清晨靜脈血3 mL，離心處理后取上清液，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者的環(huán)氧合酶（COX-2）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、白介素-17（IL-17）、白介素-27（IL-27）及白介素-32（IL-32）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究使用SPSS 22.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。患者一般資料中的性別、關(guān)節(jié)X 線分期，結(jié)果中的治療總有效率為計(jì)數(shù)資料，以率（%）表示，選用χ2檢驗(yàn)；患者一般資料中的年齡、病程、WOMAC 評(píng)分，結(jié)果中的臨床證候、骨代謝指標(biāo)及炎癥細(xì)胞因子水平為計(jì)量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者治療總有效率比較 觀察組的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.711，P=0.000），見表2。

表2 兩組患者的治療總有效率比較[例（%）]

2.3 兩組患者臨床證候比較 治療前兩組晨僵時(shí)間、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的三項(xiàng)指標(biāo)均下降，且觀察組晨僵時(shí)間短于對(duì)照組、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者臨床證候比較（±s）

表3 兩組患者臨床證候比較（±s）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.4 兩組患者骨代謝指標(biāo)比較 治療前兩組的N-MID、T-PⅠNP、25（OH）D 及β-CTX四項(xiàng)骨代謝指標(biāo)相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的N-MID、T-PⅠNP、25（OH）D 較治療前均上升，且觀察組均高于對(duì)照組，β-CTX 均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者骨代謝指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組患者骨代謝指標(biāo)比較（±s）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.5 兩組患者炎癥細(xì)胞因子水平比較 治療前兩組 的COX-2、TNF-α、M-CSF、IL-17、IL-27 及IL-32 六項(xiàng)炎癥細(xì)胞因子水平相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的六項(xiàng)指標(biāo)均較治療前下降，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者炎癥細(xì)胞因子水平比較（±s）

表5 兩組患者炎癥細(xì)胞因子水平比較（±s）

表5 （續(xù)）

3 討論

相關(guān)調(diào)查結(jié)果顯示，我國類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率為0.2%～0.4%，25～50 歲為主要發(fā)病人群[7]；未經(jīng)治療者兩年致殘率約為50%，三年致殘率高達(dá)70%，約80%患者經(jīng)治療后可反復(fù)發(fā)作[8]。文獻(xiàn)[9-10]報(bào)道，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病后，可致人體血管出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。因此對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行有效治療意義重大。

臨床對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常采用甲氨蝶呤及洛索洛芬鈉等西藥治療。甲氨蝶呤進(jìn)入人體后，可抑制二氫葉酸還原酶，從而阻礙尿嘧啶向胸尿嘧啶的轉(zhuǎn)化，影響免疫活性細(xì)胞DNA 合成，從而實(shí)現(xiàn)良好的免疫抑制效果[11-12]。洛索洛芬鈉則為前列腺素合成酶抑制劑，抗炎及鎮(zhèn)痛效果良好。但兩種藥物聯(lián)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果欠佳，且不良反應(yīng)發(fā)生率較高，無法滿足患者對(duì)療效的期待[13]。因此臨床對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療轉(zhuǎn)向中醫(yī)方向。在中醫(yī)學(xué)中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于“痹癥”的范疇，本虛標(biāo)實(shí)為其主要病機(jī)，腎氣虧虛、風(fēng)寒濕邪入侵而致營衛(wèi)氣血失調(diào)、臟腑陰陽內(nèi)傷、痰濁瘀血內(nèi)生，久致筋骨失養(yǎng)，致使該病發(fā)生[14]。當(dāng)歸四逆湯首見于張仲景的《傷寒論》，可發(fā)揮溫經(jīng)散寒、養(yǎng)血通脈、散寒除濕止痛、補(bǔ)益肝腎之功效[15]。本研究顯示，接受類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎聯(lián)合西藥治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療總有效率高達(dá)92.81%，臨床證候顯著改善，優(yōu)于接受單一西藥治療的患者，可見當(dāng)歸四逆湯在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的顯著應(yīng)用效果。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機(jī)體可出現(xiàn)破骨細(xì)胞異常活化、骨質(zhì)重吸收失衡等嚴(yán)重的骨代謝變化，骨細(xì)胞礦化基質(zhì)能力下降，大量破骨細(xì)胞被激活致使關(guān)節(jié)骨質(zhì)遭到破壞[16]。N-MID、T-PⅠNP、25（OH）D 及β-CTX 均為骨代謝標(biāo)志物，其中N-MID、T-PⅠNP、25（OH）D 為骨形成標(biāo)志物，β-CTX 為T-PⅠNP的降解產(chǎn)物，為骨吸收標(biāo)志物[17]。N-MID、T-PⅠNP、25（OH）D 升高可增加骨細(xì)胞增生活躍度，促進(jìn)骨質(zhì)中的鈣鹽沉積，對(duì)破骨細(xì)胞的增生產(chǎn)生抑制作用，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨及其下骨組織的生成，減少關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生率從而切實(shí)減少致殘率[18]。本研究結(jié)果顯示，接受當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合西藥治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療后骨代謝標(biāo)志物均上升，骨吸收標(biāo)志物均下降，優(yōu)于接受單一西藥治療的患者，提示當(dāng)歸四逆湯可促進(jìn)骨形成和拮抗骨吸收。當(dāng)歸四逆湯中的補(bǔ)骨脂可活化OPG 信號(hào)通路，有效抑制骨吸收；獨(dú)活可抑制軟骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨保護(hù)素水平升高；桑寄生增加骨保護(hù)素蛋白的表達(dá)量，調(diào)節(jié)骨代謝水平，諸藥合用可顯著改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨代謝狀態(tài)。

COX-2、TNF-α、M-CSF 及白介素相關(guān)因子（IL-17、IL-27、IL-32）為人體內(nèi)代表性的炎癥細(xì)胞因子。COX-2 是一種前列腺素合成所需的酶，在前列腺素合成過程中起到重要作用，其異常表達(dá)會(huì)致前列腺素合成增加，進(jìn)而刺激細(xì)胞增生及介導(dǎo)免疫抑制[19]。TNF-α 則為滑膜炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵性因子，其對(duì)白細(xì)胞聚集具有促成作用，可激活內(nèi)皮細(xì)胞，是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的啟動(dòng)細(xì)胞因子。M-CSF可刺激單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)TNF-α等炎癥因子生成，以引發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。IL-17為Th-17 細(xì)胞分泌的促炎因子，可誘導(dǎo)核因子κB受體活化因子配體表達(dá)，阻礙骨形成且促進(jìn)骨破壞，增加關(guān)節(jié)及軟骨的侵蝕度[20]。IL-27 具有免疫抑制效應(yīng)，在一定程度上可反映疾病的活動(dòng)度，在活動(dòng)期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清中呈現(xiàn)較高表達(dá)。IL-32則為促炎細(xì)胞因子，可對(duì)TNF-α 等細(xì)胞因子產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，加劇關(guān)節(jié)損壞程度。本研究結(jié)果顯示，接受當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合西藥治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療后炎癥細(xì)胞因子水平均下降，低于接受單一西藥治療的患者，提示當(dāng)歸四逆湯可有效緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)。當(dāng)歸四逆湯中，桂枝中的主要成分桂枝揮發(fā)油可對(duì)Toll 樣受體和核因子-κB信號(hào)通路予以調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮有效的抗炎作用。當(dāng)歸有養(yǎng)血活血及促炎之功，配以白芍可資中焦之血?dú)?；大棗則有益氣和中之效，正氣得健，邪自除。諸藥合用，共奏陰陽血?dú)馔ㄕ{(diào)之功，而后脈體自和，痹癥可除。

綜上所述，當(dāng)歸四逆湯可有效緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀，改善骨代謝狀態(tài)，緩解炎癥反應(yīng)，效果優(yōu)異，值得推廣。