陳詠峰

(麻城市人民醫(yī)院腫瘤科，湖北 黃岡 438300)

腎癌是泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤，惡性程度高，約15%患者確診即在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，30%手術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移后患者5年生存率約10%[1-2]。近些年，晚期腎癌的治療取得重大進(jìn)展。對于靶向藥物治療中出現(xiàn)進(jìn)展的晚期腎細(xì)胞癌(腎癌)患者，免疫治療顯示出一定的治療效果。替雷利珠單抗是一種針對程序性死亡蛋白-1(PD-1)的免疫治療藥物，包括美國食品藥品管理局在內(nèi)的多個官方機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)替雷利珠單抗作為淋巴癌、尿路上皮癌等的二線治療[3-4]。國際上均將免疫治療聯(lián)合阿昔替尼作為晚期腎癌一線和二線及以上的治療方案，但國內(nèi)缺乏PD-1單體聯(lián)合阿昔替尼用于晚期腎癌的療效數(shù)據(jù)。本研究回顧性分析我院采用阿昔替尼結(jié)合替雷利珠單抗在一線靶向治療失敗的晚期腎癌患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料：納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)腎癌診療指南2020》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡50～65歲；③距離放療或手術(shù)時間 ≥4 w；④預(yù)計生存時間>3個月；⑤患者臨床資料完整；⑥簽署病情知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)無法忍受者；②有出血傾向或者接受溶栓治療；③血壓過高(舒張壓>90 mmHg，收縮壓>140 mmHg)；④半年內(nèi)發(fā)生過動脈、靜脈血栓事件。

經(jīng)我院確診的100例一線靶向治療失敗的晚期腎癌患者作為研究對象，利用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗組與對照組，均50例。對照組男33例，女17例，年齡55～70歲，平均(62.50±7.50)歲；病程1～5年，平均(3.00±2.00)年。試驗組男32例，女18例，年齡50～72歲，平均(61.00±11.00)歲；病程0.5～4.8年，平均(2.65±2.15)年。兩組資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法：對照組采用阿昔替尼(批準(zhǔn)文號：H20150221，Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH生產(chǎn)，產(chǎn)品規(guī)格：5 mg*28 s)連續(xù)口服，開始劑量為5 mg/次，2次/d，根據(jù)個體安全性和耐受性調(diào)整劑量。試驗組給予聯(lián)合治療方案，阿昔替尼服用同上，替雷利珠單抗[國藥準(zhǔn)字S20190045，勃林格殷格翰生物藥業(yè)(中國)有限公司生產(chǎn)]200 mg靜脈滴注，3 w/次，持續(xù)治療到腫瘤進(jìn)展或因發(fā)生可能威脅生命的毒性反應(yīng)退出為止。

1.3療效評定標(biāo)準(zhǔn)：治療2個周期后復(fù)查計算機(jī)斷層掃描(CT)或者核磁共振(MRI)評價療效，參照《實體瘤免疫治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)》[6]分為：完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，部分緩解(PR)：腫瘤縮小50%以上，穩(wěn)定(SD)：腫瘤面積縮小<50%或增大<25%，進(jìn)展(PD)：腫瘤增大>25%或者出現(xiàn)新病灶，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%，客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo)：①治療前、治療2個周期后采集受試者外周血標(biāo)本，常溫下20 min凝固，離心收集血清，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清中腫瘤壞死因子-β1(TNF-β1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、金屬蛋白酶-1組織抑制劑(TIMP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)水平。②評價患者藥物不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1兩組療效比較：試驗組疾病控制率、客觀緩解率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%),n=50]

2.2兩組血清相關(guān)指標(biāo)比較：治療后，試驗組TNF-β1、VEGF、TIMP-1、MMP-2均低于對照組，且兩組治療后均低于治療前水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 血清相關(guān)指標(biāo)比較

2.3兩組不良反應(yīng)比較：試驗組不良反應(yīng)發(fā)癥率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)癥率比較[n(%),n=50]

3 討論

晚期腎癌的治療進(jìn)入免疫聯(lián)合治療時代，自2018年來，多項研究表明，以PD-1單抗為代表的免疫治療聯(lián)合靶向治療和舒尼替尼對照相比提高了晚期腎癌一線治療的效果[7-8]。相關(guān)研究指出，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療一線晚期腎透明細(xì)胞癌的ORR59.3%，PFS為15.1個月[9]。PD-1聯(lián)合阿昔替尼和傳統(tǒng)的靶向治療相比顯著提高了晚期腎透明細(xì)胞癌治療的有效率，延長了PFS[10-11]。國內(nèi)外腎癌診斷治療均把免疫治療聯(lián)合阿昔替尼作為晚期腎癌一線、二線及以上的治療最佳方案。

既往研究發(fā)現(xiàn)，TNF-β1、VEGF、TIMP-1、MMP-2水平都能較好反應(yīng)腫瘤血管的形成，和惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展息息相關(guān)[12]。本研究結(jié)果表明，阿昔替尼和替雷利珠單抗聯(lián)合治療能有效抑制腫瘤血管形成，抑制病情發(fā)展。分析原因在于，阿昔替尼屬于抗血管生成的靶向藥物，能阻斷生成血管，減少腫瘤血供，產(chǎn)生抗腫瘤效果，也能逆轉(zhuǎn)腫瘤環(huán)境中的免疫抑制情況，為免疫治療奠定良好基礎(chǔ)[13-14]。同時使用替雷利珠單抗免疫藥物，能顯著改善和逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞失能和衰竭，激活效應(yīng)T細(xì)胞，提高其攻擊和殺菌能力，提升腫瘤對抗血管生成治療的敏感性，增加腫瘤血管正?；瘯r間，阻止生成周邊組織微細(xì)血管，進(jìn)一步提高抗血管生成的治療效果[15-16]。周莉[17]的研究指出，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼在晚期腎癌治療中可見初步療效，不良反應(yīng)可控。本研究與杜羽[18]等的研究結(jié)果相一致，進(jìn)一步證實了阿昔替尼聯(lián)合免疫藥物治療中高危晚期腎癌有較高的客觀緩解率，且不良反應(yīng)多可耐受。試驗組的不良反應(yīng)發(fā)癥率低于對照組，且多數(shù)藥物不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ度較少。這表明聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單獨(dú)藥物的療效，且安全性更高。由于本次研究樣本量少，部分免疫相關(guān)不良反應(yīng)尚未監(jiān)測到，仍需要進(jìn)一步隨訪并做記錄。由于樣本偏少，結(jié)果可能存在偏差，后期適當(dāng)增加樣本數(shù)量，實施多樣本中心研究。

綜上所述，阿昔替尼結(jié)合替雷利珠單抗在一線靶向治療失敗的晚期腎癌患者中療效良好，在一定程度上能抑制腫瘤的增殖和浸潤，不良反應(yīng)較少，可作為一線靶向治療進(jìn)展后的后線治療。