蘇鵬飛

(天津市武清區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，天津 301700)

肝臟是人體最大的代謝臟器，在人體代謝、解毒、造血等功能方面起著協(xié)調(diào)作用。肝臟的結(jié)構(gòu)由肝細胞、肝竇、肝動脈、門靜脈和中央靜脈的獨特排列組成，對其功能至關(guān)重要。肝細胞的長期損傷和纖維原性反應(yīng)的持續(xù)激活可導致肝纖維化(LF)，如慢性酒精中毒或乙型肝炎病毒(HBV)感染。遺傳因素在肝纖維化的發(fā)生及進展整個病生理過程中也起著重要作用。在我國，HBV感染十分常見，因而其感染所導致的肝損傷從而進一步引發(fā)的肝纖維化較為常見。

HBV感染所造成的乙型肝炎是臨床上最常見的一類肝臟傳染性疾病[1]。其特點為病程較長，HBV在人體內(nèi)不斷增殖造成對肝臟的持續(xù)性損傷，進而導致肝臟發(fā)生病生理學改變，包括肝細胞增生、肝纖維化、肝硬化，最終發(fā)展為肝細胞癌[2]。而感染HBV后出現(xiàn)的肝纖維化為肝臟形態(tài)學改變的早期，此期為可逆性改變，進行針對性治療有望逆轉(zhuǎn)肝硬化進展[3-4]。本綜述對既往關(guān)于HBV感染后肝纖維化發(fā)病機制相關(guān)文獻進行了復(fù)習，并總結(jié)報告如下。

1 HBV感染與肝纖維化

乙肝患者的病變嚴重程度與自身HBV含量水平有著密切關(guān)系[5]。文獻報道指出乙肝肝纖維化發(fā)生以及病情進展中HBV含量水平并未升高，分析原因可能與人體自身免疫系統(tǒng)對HBV的清除作用有關(guān)，但是在免疫作用發(fā)揮過程中也可能免疫損傷正常肝細胞，引起肝纖維化[6]。部分研究指出HBV能夠誘導免疫反應(yīng)，通過免疫反應(yīng)間接對肝細胞產(chǎn)生損害[7]。已有文獻報道[8],乙肝患者體內(nèi)HBV載量同患者肝纖維化水平可能存在一定的相關(guān)性。體內(nèi)病毒含量越高，持續(xù)時間越長，肝纖維化程度越嚴重。其機制研究認為，HBV可直接或間接損害肝細胞，導致肝細胞再生活躍，再生與損傷交替進行，導致肝細胞排列及形態(tài)學發(fā)生改變，進而導致肝纖維化發(fā)生[9]。隨著肝纖維化的進展和肝細胞損傷的加重，肝臟星狀細胞分泌相關(guān)因子增加如HePG2,TGF-β，并明顯增加了肝纖維化程度[10]。因此，大多數(shù)研究認為，乙型肝炎患者體內(nèi)HBV載量是影響肝纖維化程度的重要因素，因此有效的抗病毒治療是改善肝纖維化的重要方法[11]?？偠灾?，乙肝患者體內(nèi)的HBV可直接或間接對肝纖維化產(chǎn)生促進作用[11]。

2 血清因子對肝纖維化的影響

人體內(nèi)存較多的細胞因子，比如生長因子、炎性因子等，隨著對乙肝肝纖維化研究的深入，越來越多的研究提示患者感染HBV后導致體內(nèi)相關(guān)細胞因子在表達水平和表達時空上發(fā)生改變，這種改變與肝纖維化的發(fā)生有著密切的關(guān)系。

2.1白細胞介素：白細胞介素是一類細胞因子，包含了多種類型，典型的比如白細胞介素(IL)-10、IL-17、IL-23等。從免疫機制方面分析乙肝肝纖維化，人體在感染HBV后，可刺激機體出現(xiàn)免疫活化、誘導免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相關(guān)的免疫因子[12]。既往研究[13]認為，免疫系統(tǒng)對HBV有一定的清除作用，免疫應(yīng)答期間會釋放炎性因子，典型的就是白細胞介素，這些炎性因子對肝臟也會產(chǎn)生一定的刺激作用。如IL-17為促炎性細胞因子，能夠?qū)w內(nèi)炎性因子發(fā)揮激活與促進作用，間接通過其他炎癥因子加速對肝臟的損害，引起肝細胞損傷和肝功能下降。有資料[14]研究后顯示IL-10同乙肝患者體內(nèi)HBV水平、肝功能指標存在正相關(guān)。不同研究從多角度表明白細胞介素在乙肝肝纖維化方面的作用，但是因為白細胞介素類型較多，需要進一步加大研究[15-16]。

2.2轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1):肝纖維化是一種受多種因素影響的肝損傷愈合反應(yīng)；其形成與多種細胞因子和多種信號通路有關(guān)。轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)是已知最強的纖維化細胞因子之一，幾乎涉及肝纖維化的所有關(guān)鍵環(huán)節(jié)。β1/Smads信號通路是TGF-β1在促進纖維化中發(fā)揮作用的最經(jīng)典途徑，也是肝纖維化形成的最重要信號通路之一[17]。已有文獻表明，TGF-β1刺激ECM的過量積累，并進一步促進HBV感染后肝纖維化的進展[18]。

2.3堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)：bFGF在乙肝肝纖維化病情進展方面也具有一定的作用[19]。人體內(nèi)較多細胞的生長、細胞分化、細胞凋亡等都會受到bFGF的調(diào)節(jié)作用，細胞外基質(zhì)會促進細胞外基質(zhì)的合成，對肝纖維化的發(fā)生、進展產(chǎn)生促進作用[20-21]。有學者研究發(fā)現(xiàn)bFGF以及轉(zhuǎn)化生長因子β與乙肝患者肝纖維化程度存在正相關(guān)，乙肝患者病情加重的情況下bFGF以及轉(zhuǎn)化生長因子β水平也在不斷提高[22]。

2.4干擾素-γ(IFN-γ)誘導蛋白-10(IP-10)：IP-10為一種10 kD的趨化CXC趨化因子，含有77個氨基酸。與其他CXC趨化因子不同，IP-10對中性粒細胞缺乏趨化活性，而似乎通過其受體靶向T淋巴細胞、自然殺傷(NK)細胞和單核細胞。IP-10可由多種細胞產(chǎn)生，包括肝細胞。在HBV感染中，據(jù)報道，肝臟中IP-10 mRNA的表達與肝活檢樣本中肝纖維化程度存在明顯的相關(guān)性[23]。同時有研究表明，IP-10可能參與HBV感染后慢性肝炎的免疫反應(yīng)[24]。在治療結(jié)束后未達到SVR的患者中，抗病毒治療前的IP-10基線水平較高，并與肝纖維化程度相關(guān)。盡管已經(jīng)研證實了IP-10與SVR的相關(guān)性，但其與肝臟組織學改變的相關(guān)性仍存在部分爭議，其在肝纖維化發(fā)生的分子機制中仍不十分清楚。

2.5血小板衍生生長因子BB(PDGF-BB)：不同慢性肝病在肝纖維化過程中肝星狀細胞都具有一定的作用，相關(guān)研究[25]指出肝星狀細胞的趨化作用同PDGF-BB有關(guān)。肝臟損傷并在刺激作用下會產(chǎn)生炎性反應(yīng)，浸潤炎性細胞會產(chǎn)生PDGF-BB，肝臟在損傷-修復(fù)反應(yīng)介導下出現(xiàn)肝纖維化以及肝纖維化病情的加重。有學者[26]研究后發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者在病情加重、肝纖維進展的情況下，PDGF-BB水平不斷升高，且PDGF-BB同肝功能存在相關(guān)性。

3 小結(jié)

總之，HBV感染后的肝纖維化發(fā)病機制復(fù)雜，目前并未完全明晰，其中HBV病毒載量與肝纖維化程度存在明顯的相關(guān)性。有效的抗HBV治療是改善肝纖維化的重要前提和有效治療方法。血清相關(guān)因子包括白細胞介素、轉(zhuǎn)化生長因子、干擾素誘導蛋白等諸多細胞因子在HBV感染后肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的促進或抑制作用[27]。因此，應(yīng)進一步加強HBV感染后肝纖維化的基礎(chǔ)與臨床研究，明確其分子機制，為肝纖維化的治療提供更為充分的基礎(chǔ)和依據(jù)。