蔡彩敏，吳荔嘉，曾國(guó)富，蔡玉梅，陳燕媚

(廈門(mén)市海滄醫(yī)院，福建 廈門(mén) 361026)

2型糖尿病(T2DM)是臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，屬于慢性進(jìn)展性疾病，使機(jī)體胰島素分泌功能出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致血糖水平升高。肥胖引起的胰島素抵抗(IR)及糖脂毒性是T2DM患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素。流行病數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)T2DM合并肥胖患者發(fā)病率占據(jù)總?cè)丝诘?0%，發(fā)病率且逐年增加已經(jīng)全球關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。T2DM合并肥胖患者機(jī)體內(nèi)血糖(PG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)長(zhǎng)時(shí)間保持高濃度，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度異常表達(dá)后可導(dǎo)致胰島素分泌障礙并誘導(dǎo)IR產(chǎn)生[1-2]。IR可導(dǎo)致胰島素對(duì)機(jī)體糖份的攝取能量下降，其誘發(fā)原因具有多樣性，多屬與肥胖、疾病及家族遺傳史相關(guān)。目前，T2DM合并肥胖患者的臨床中藥物是主要用藥物治療方法，雙胍類(lèi)藥物二甲雙胍是一線藥物，臨床廣泛使用[3]。二甲雙胍優(yōu)點(diǎn)是能夠加快膽汁排泄，藥物代謝能力強(qiáng)，而在健康人體內(nèi)無(wú)作用，安全性較高。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2(SGLT2)抑制劑恩格列凈是2014年8月經(jīng)美國(guó)FDA認(rèn)證的具有控制血糖的新型降糖藥物，可以與其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用在降低血糖的同時(shí)還可降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。本文觀察二甲雙胍聯(lián)合恩格列凈對(duì)血糖、糖化血紅蛋白及胰島素抵抗的研究，為疾病用藥選擇提供藥物參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：收集2019年1月～2021年6月廈門(mén)市海滄醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM合并肥胖136例患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020版)》中的T2DM相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，兩次空腹血糖(FPG)>6.1 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PBG)>7.7 mmol/L；②HbA1c≥7%；③經(jīng)運(yùn)動(dòng)及飲食干預(yù)后血糖控制不佳；④依從性較佳；⑤肝腎功能正常；排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液系統(tǒng)疾?。虎诤喜⑿呐K、腎臟等重要器官病變者；③妊娠期或哺乳期女性；④對(duì)本文研究藥物存在過(guò)敏史者；⑤參與其他臨床項(xiàng)目研究者。136例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及試驗(yàn)組，均68例，兩組患者基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。見(jiàn)表1。所有患者或家屬均了解本研究?jī)?nèi)容，并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組基線資料比較

1.2方法：兩組均進(jìn)行糖尿病飲食控制、適量運(yùn)動(dòng)及保持情緒穩(wěn)定等。對(duì)照組口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20023370，規(guī)格：0.5 g*20 s)初始劑量為0.5 g/次，2次/d，或850 mg，1次/d；隨餐服用。當(dāng)病情加重時(shí)，可以根據(jù)病情增加0.5 g/w，或每2 w增加0.85 g，每天最大劑量不超過(guò)2 g/d，分次服用。成人最大推薦劑量是2.55 g/d。對(duì)需要進(jìn)一步控制血糖的患者，劑量可加至2.55 g/d(即0.85 g/d，3次/d)；口服安慰劑片2片，早晚餐前30 min服用，安慰劑片均由成都恒瑞制藥有限公司提供，安慰劑外觀、顏色、氣味、包裝與二甲雙胍片一致，共治療6個(gè)月。

試驗(yàn)組患者采用二甲雙胍聯(lián)合恩格列凈片治療，二甲雙胍治療方案同對(duì)照組，恩格列凈片[Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG(德國(guó))，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司分裝，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20201008，規(guī)格：10 mg*10 s]，患者每日空腹或進(jìn)食后口服10 mg/次，1次/d，共治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血糖水平：治療前后，術(shù)前在入組時(shí)，治療后為用藥12 w后，收集患者空腹肘部靜脈血3 ml，3 500 r/min離心10 min后保留患者血清，采用電化學(xué)發(fā)光發(fā)對(duì)空腹血糖(FPG)、2 h PBG及HbA1c進(jìn)行檢測(cè)，儀器利用貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀。

1.3.2空腹胰島素(FINS)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)：治療前后兩組患者分別采集空腹靜脈血，分離保留血清-80℃保存。固相酶聯(lián)免疫吸附試劑盒(上海羅氏醫(yī)療器械)檢測(cè)FINS，后計(jì)算兩組患者HOMA-IR。HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。

1.3.3代謝指標(biāo)：兩組治療前后靜脈血置于EP管中抗凝，直至血清完全分離。離心分離沉淀血清，以4 000 r/min速度離心10 min，上清液置于-80℃下等待檢測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)：血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.3.4肝腎功能：①肝功能：治療前后，隔夜收集患者3 ml靜脈血，分離血清，檢測(cè)如下指標(biāo)：堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)和直接膽紅素(DBIL)。TBIL、DBIL采用購(gòu)自廈門(mén)海菲生物技術(shù)公司的釩酸鹽法試劑盒檢測(cè)；ALP、GGT水平采用速率法，試劑盒購(gòu)自上海信帆生物。②腎功能：采用貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)胱抑介素C(CysC)水平。應(yīng)用酶法檢測(cè)肌酐(Scr)水平，采用脈酶紫外速率法檢測(cè)BUN水平。CysC試劑盒來(lái)自利德曼股份有限公司。

1.3.5不良反應(yīng):觀察并記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)的頭痛、惡心嘔吐、尿路感染、低血壓、低血糖不良反應(yīng)，計(jì)算發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后血糖水平比較:治療前，兩組FPG、2 h PBG及HbA1c水平均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組血清中FPG、2 h PBG及HbA1c水平均降低，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血糖水平比較

2.2兩組治療前后FINS及HOMA-IR表達(dá)比較:對(duì)照組及試驗(yàn)組治療前后FINS分別為(47.66±5.11)μIU/ml、(48.02±5.20)μIU/ml，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.407，P=0.684)，HOMA-IR表達(dá)3.91±0.44及4.02±0.31，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.685，P=0.094)；治療后，兩組患者FINS及HOMA-IR表達(dá)均改善，試驗(yàn)組FINS及HOMA-IR分別為(23.50±2.89)μIU/ml及2.25±0.18，均低于對(duì)照組的(26.84±3.30)μIU/ml、2.64±0.29，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.279、9.422，P<0.001)。

2.3兩組治療前后代謝指標(biāo)比較：兩組患者治療前TC、TG、HDL-C及LDL-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者治療后均改善，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患者TC、TG及LDL-C均降低，HDL-C升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后代謝指標(biāo)比較

續(xù)表3 兩組治療前后代謝指標(biāo)比較

2.4兩組治療前后腎功能：兩組治療前的腎功能CysC、Scr及BUN的水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，與試驗(yàn)組相比，對(duì)照組腎功能指標(biāo)均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后腎功能

2.5兩組不良反應(yīng)比較:對(duì)照組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為17.65%，試驗(yàn)組為14.71%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值=3.043，P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[n(%),n=68]

3 討論

T2DM合并肥胖患者屬于代謝紊亂所導(dǎo)致的代謝疾病，近些年T2DM合并肥胖患者發(fā)病率一直居高不下，且機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間存在血糖濃度升高可累及其他器官損傷，如糖尿病足、糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變等，病死率較高。因此T2DM合并肥胖患者血糖控制十分重要。

T2DM合并肥胖疾病是終身性疾病，患者胰島功能損傷，導(dǎo)致血糖分泌及吸收功能失調(diào)，血糖水平升高。相關(guān)學(xué)者認(rèn)為，血糖控制不佳是導(dǎo)致T2DM合并肥胖患者合并并發(fā)癥的主要原因，英國(guó)一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，糖尿病腎病(DN)死亡主要原因就是血糖升高，因此有效控制血糖對(duì)于改善T2DM合并肥胖患者并發(fā)癥及預(yù)后具有重要意義[4]。T2DM合并肥胖患者血糖水平起伏不定，容易反復(fù)，主要包含F(xiàn)PG、2 h PBG及HbA1c水平升。Bbba B研究表示，HbA1c在T2DM表達(dá)水平隨著血糖水平的升高而增加，通過(guò)了解其水平有利于了解臨床療效[5]。本文研究說(shuō)明二甲雙胍聯(lián)合恩格列凈片控糖效果更佳。二甲雙胍是T2DM治療基礎(chǔ)藥物，靶向器官主要為肝臟，可以特異性抑制NADH-Q氧化還原酶活性而限制葡萄糖合成，進(jìn)而抑制肝臟糖異生。溫泉等研究表示，二甲雙胍可以通過(guò)激活腺苷一磷酸激活的蛋白激酶(AMPK)活性而調(diào)控肝臟糖異生限速酶而降低血糖水平[6-7]。恩格列凈屬于SGLT-2抑制劑之一，主要通過(guò)靶向SGLT-2蛋白而降低血糖，SGLT-2主要分別在腎臟是否可在其他器官中表達(dá)未見(jiàn)報(bào)道。恩格列凈控制作用主要在于通過(guò)抑制患者腎臟組織中SGLT-2表達(dá)，降低葡萄糖被腎小管吸收加快排除可以有效降低外循環(huán)系統(tǒng)中血糖水平。劉向陽(yáng)研究表示，對(duì)肥胖T2DM患者采用恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍可以有效控制血糖，本文與之研究結(jié)果相似[8]。

本文研究說(shuō)明二甲雙胍聯(lián)合恩格列凈片可以改善胰島素抵抗，恢復(fù)其功能進(jìn)而改善血糖。T2DM合并肥胖患者FINS及HOMA-IR表達(dá)升高表示機(jī)體具有較強(qiáng)的胰島素抵抗，高胰島素抵抗可以降低靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性而導(dǎo)致血糖水平升高，這與T2DM合并肥胖疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。二甲雙胍在增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取的同時(shí)還可以增加相關(guān)組織對(duì)胰島素的敏感性而緩解胰島素抵抗。已有文獻(xiàn)證實(shí)，恩格列凈可以通過(guò)增加胰腺組織中胰島β細(xì)胞敏感性而改善其胰島功能，進(jìn)而改善胰島素抵抗[9]。

本文研究說(shuō)明恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍可以顯著改善T2DM合并肥胖患者代謝紊亂。T2DM合并肥胖患者臨床表現(xiàn)為血脂代謝水失衡，血脂TG、TC及LDL-C表達(dá)升高，HDL-C含量降低,機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)遭到破壞。TC是由乳糜微粒、低密度脂蛋白等組成，其水平升高會(huì)導(dǎo)致心血管疾病產(chǎn)生。TG水平升高會(huì)加重T2DM合并肥胖病情增加脂肪細(xì)胞活性，降低胰島功能的作用。LDL-C在T2DM合并肥胖患者血漿中表達(dá)降低，并表示，其水平降低會(huì)增加糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍可以發(fā)揮較好抗代謝紊亂作用，二甲雙胍可以通過(guò)增加胰島素敏感性，降低脂質(zhì)過(guò)氧化物反應(yīng)進(jìn)而發(fā)揮改善代謝紊亂的作用。SGLT-2蛋白是膽固醇合成關(guān)鍵因子，表達(dá)激活后可以升高機(jī)體TC、TG及LDL-C水平而增加膽固醇的堆積，提高代謝紊亂。恩格列凈抗代謝紊亂機(jī)制在于通過(guò)靶向抑制SGLT-2蛋白進(jìn)而抑制了脂質(zhì)合成，從而改善代謝紊亂。王志國(guó)[10]研究表示，在糖尿病小鼠中采用恩格列凈與二甲雙胍灌胃后均可以顯著改善小鼠脂質(zhì)代謝紊亂，認(rèn)為與抑制SGLT-2活性相關(guān)。

本文研究說(shuō)明恩格列凈可顯著改善T2DM患者腎功能損傷。恩格列凈是一種新型降糖藥物,主要經(jīng)對(duì)腎臟近端小管的SGLT2產(chǎn)生抑制,促使葡萄糖經(jīng)尿液向體外排泄。部分動(dòng)物及體外研究顯示,對(duì)于DKD患者來(lái)說(shuō)SGLT2抑制劑具有抗纖維化、抗炎、抗氧化作用,可有效降低腎小球損害,緩解腎間質(zhì)受損程度,具有較為理想的腎臟保護(hù)作用。本文研究認(rèn)為恩格列凈與二甲雙胍并不會(huì)增加患者治療副作用。文獻(xiàn)證實(shí)，恩格列凈不可應(yīng)用于T1DM患者，存在酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，臨床可出現(xiàn)呼吸困難、惡心嘔吐及腹痛等，因此合并酮癥酸中毒患者避免使用恩格列凈，但是認(rèn)為恩格列凈不會(huì)增加T2DM患者不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較小。

綜上所述，2型糖尿病患者口服二甲雙胍聯(lián)合恩格列凈可以顯著改善血糖及糖化血紅蛋白，降低胰島素抵抗，平衡代謝紊亂，不良反應(yīng)少，值得推廣應(yīng)用。