鐘宇科，鐘 曉，呂曉丹，楊楚欽，鐘建華

(深圳市龍崗中心醫(yī)院，廣東 深圳 518116)

根據(jù)最新的一項(xiàng)癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，肺癌仍是當(dāng)下人類致死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌的80%～85%，主要組織學(xué)亞型包括鱗狀細(xì)胞癌以及腺癌[1]。目前，臨床上針對NSCLC的治療以手術(shù)切除以及鉑類藥物為主的化療、放療以及靶向治療。隨著近年來免疫療法的飛速發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)在NSCLC的免疫治療中得到較大突破，可能通過調(diào)控T細(xì)胞參與的免疫反應(yīng)清除患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，在一定程度上延長患者生存周期，改善預(yù)后[2]。然而，ICIs的應(yīng)用可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件(AEs)-免疫相關(guān)不良事件(irAEs)，主要涉及皮膚、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)等[3]。其中非irAEs亦占據(jù)一定的比例，如惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)以及神經(jīng)系統(tǒng)病變等，可能對患者的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響，應(yīng)予以重視[4]。鑒于此，本文通過對ICIs單用或聯(lián)合常規(guī)化療治療NSCLC患者所致非irAEs發(fā)生情況實(shí)施系統(tǒng)評價(jià)，旨在為臨床治療提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn):(1)均為國內(nèi)外公開發(fā)表的Ⅱ期或Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)；(2)語種為中文/英文；(3)研究對象均經(jīng)病理檢查確診為NSCLC；(4)研究對象均為成年人；(5)研究組患者開展ICIs單用或聯(lián)合常規(guī)化療治療，對照組開展常規(guī)化療藥物或安慰劑聯(lián)合常規(guī)化療藥物;(6)結(jié)局指標(biāo)：①治療相關(guān)AEs發(fā)生情況，且包含了irAEs以及非irAEs；②血液系統(tǒng)AEs發(fā)生情況，囊括所有程度的貧血、中性粒細(xì)胞減少癥以及血小板減少癥；③臨床相關(guān)癥狀發(fā)生情況，涵蓋所有程度的惡心嘔吐、腹瀉、周圍神經(jīng)病變以及脫發(fā)發(fā)生率。其中②③均統(tǒng)計(jì)為非irAEs。文獻(xiàn)納入時(shí)間為2016年～2020年。

1.2文獻(xiàn)檢索方式:以下述4項(xiàng)作為關(guān)鍵詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索：①NSCLC；②程序性死亡受體1(PD-1)；③程序性死亡分子配體-1(PD-L1)；④免疫療法；⑤ICIs。通過布爾邏輯算符(and，or，not)進(jìn)行各個(gè)檢索詞的連接，并通過計(jì)算機(jī)檢索相關(guān)語言數(shù)據(jù)庫。其中漢語數(shù)據(jù)庫主要涵蓋萬方數(shù)據(jù)庫，CNKI中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)，維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。外文數(shù)據(jù)庫囊括PubMed、Medline、Web of Science、Google Scholar。同時(shí)采用人工檢索完成補(bǔ)充。

1.3文獻(xiàn)篩選以及數(shù)據(jù)提取:由兩名研究人員以雙盲法完成所有納入文獻(xiàn)相關(guān)資料的提取，最后借助RevMan 5.2軟件實(shí)現(xiàn)對數(shù)據(jù)的分析，當(dāng)出現(xiàn)分歧時(shí)通過討論解決。提取資料涵蓋第一作者、文獻(xiàn)出版年份、臨床試驗(yàn)分期、研究樣本量、發(fā)表年份、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià):納入研究的質(zhì)量按照Cochrane評價(jià)手冊完成評價(jià)，主要內(nèi)容涵蓋以下7個(gè)方面：①隨機(jī)順序的產(chǎn)生；②參與者和研究者盲法；③隨機(jī)方案分配隱藏；④結(jié)果測評者盲法；⑤其他偏倚來源；⑥選擇性報(bào)告；⑦結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性。參照改良Jadad評分法對所有納入文獻(xiàn)質(zhì)量予以評價(jià)，1～3分記作低質(zhì)量，4～7分記作高質(zhì)量。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:數(shù)據(jù)分析主要是借助RevMan 5.3軟件完成，通過危險(xiǎn)比(RR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)描述二分類變量的結(jié)果指標(biāo)。同時(shí)以I2檢驗(yàn)完成異質(zhì)性分析，當(dāng)I2<50%，則表示無異質(zhì)性，實(shí)施固定效應(yīng)模型，反之，則實(shí)施隨機(jī)效應(yīng)模型。檢驗(yàn)水平為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)基本特征分析:初步檢索共獲取文獻(xiàn)1 461篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、病例報(bào)告以及動物實(shí)驗(yàn)后，最終納入的文獻(xiàn)共有12項(xiàng)[5-16]，其中臨床試驗(yàn)分期為Ⅱ期1項(xiàng)，Ⅲ期11項(xiàng)。共納入病例8 430例，研究組4 661例，對照組3 769例，發(fā)表年份2016年～2020年，所有研究均為RCT，且描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法及分配隱藏，所有研究數(shù)據(jù)報(bào)告均無缺失。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征分析

2.2兩組治療相關(guān)AEs發(fā)生率的Meta分析結(jié)果:研究組患者AEs總發(fā)生率顯著低于對照組(RR=0.85，95%CI=0.82～0.93)；研究組患者重度AEs發(fā)生率顯著低于對照組(RR=0.62，95%CI=0.48～0.73)；兩組終止治療發(fā)生率及死亡發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.253、0.775)。見表2。

表2 兩組治療相關(guān)AEs發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.3兩組血液系統(tǒng)AEs發(fā)生率的Meta分析結(jié)果：研究組貧血總發(fā)生率顯著低于對照組(RR=0.42，95%CI=0.30～0.58)；研究組中性粒細(xì)胞減少癥總發(fā)生率顯著低于對照組(RR=0.30，95%CI=0.19～0.45)；研究組血小板減少癥總發(fā)生率顯著低于對照組(RR=0.84，95%CI=0.73～0.94)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血液系統(tǒng)AEs發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.4兩組臨床相關(guān)癥狀發(fā)生率的Meta分析結(jié)果：研究組惡心嘔吐總發(fā)生總發(fā)生率顯著低于對照組(RR=0.61，95%CI=0.43～0.80)；研究組脫發(fā)總發(fā)生率顯著低于對照組(RR=0.98，95%CI=0.79～1.21)；研究組周圍神經(jīng)病變總發(fā)生率顯著低于對照組(RR=0.51，95%CI=0.30～0.76)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組臨床相關(guān)癥狀發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.5敏感性分析：采用Stata15.0軟件自帶的“Metainf”命令，以總體AEs發(fā)生率作為指標(biāo)完成敏感性分析。結(jié)果顯示，單用ICIs亞組中，Mok等[9]以及Rizvi等[13]研究對異質(zhì)性影響明顯，除去上述兩項(xiàng)研究之后，各研究間的異質(zhì)性改變顯著(P=0.44，I2=0)，試驗(yàn)組總體AEs發(fā)生率和對照組對比仍存在顯著差異[RR=0.78，95%CI為0.75～0.8，P=0.000]。而應(yīng)用ICIs聯(lián)合化療亞組內(nèi)，Hellmann等[12]的研究對異質(zhì)性影響明顯，除去上述研究之后，各研究間的異質(zhì)性改變顯著(P=0.36，I2=10%)，試驗(yàn)組總體AEs發(fā)生率和對照組對比不存在顯著差異[RR=1.01，95%CI為0.99～1.03，P=0.30]。

2.6發(fā)表偏倚分析：將總體AEs發(fā)生率作為指標(biāo)進(jìn)行倒漏斗圖的繪制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單用ICIs亞組及應(yīng)用ICIs聯(lián)合化療亞組與對照組比較的倒漏斗圖兩側(cè)基本對稱。經(jīng)Egger檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PICIs=0.808，PICIs+化療=0.342，將其余指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析獲得結(jié)果均相似，提示了本研究發(fā)表偏倚概率較小。

3 討論

ICIs在多種腫瘤治療中的療效均得到不少研究報(bào)道所證實(shí)[17-19]，其可能是通過對PD-1/PD-L1以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)信號通路進(jìn)行阻斷，繼而實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的免疫耐受狀態(tài)予以解除，進(jìn)一步發(fā)揮抗腫瘤活性。隨著近年來PD-1以及PD-L1等一系列ICIs開始被批準(zhǔn)用于腫瘤的治療，在極大程度上改善了患者的生存周期[20-22]。特別是納武單抗以及帕博麗珠單抗因在NSCLC患者的治療中展現(xiàn)出較為理想的效果，已被美國FDA批準(zhǔn)用以治療一線化療后效果欠佳的晚期NSCLC患者的治療中[23-24]。雖然，ICIs的療效較為明顯，但仍存在不容忽視的和治療相關(guān)的AEs風(fēng)險(xiǎn)。且有研究報(bào)道顯示，NSCLC患者在接受ICIs治療時(shí)，不僅存在一定的irAEs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，亦發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)AEs以及臨床相關(guān)癥狀等非irAEs的發(fā)生，從而在不同程度上對患者預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響[25-26]。

本文結(jié)果提示ICIs單用或聯(lián)合常規(guī)化療治療NSCLC患者的安全性較高，有利于降低AEs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，考慮原因可能和ICIs毒性相對較低有關(guān)。此外，ICIs可促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)的重新激活，繼而啟動腫瘤殺傷，而T細(xì)胞的過度激活會引起各種不良反應(yīng)的發(fā)生，患者存在一定的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組貧血、中性粒細(xì)胞減少癥及血小板減少癥總發(fā)生率均低于對照組。這在既往相關(guān)研究中均得以佐證，提示了ICIs對NSCLC患者的血液系統(tǒng)毒性較低。究其原因，可能是本研究所納入的對照組均為接受常規(guī)化療藥物或安慰劑聯(lián)合常規(guī)化療藥物治療的NSCLC患者，其治療方案和研究組存在明顯差異，且所用藥物可能存在較為明顯的血液毒性。另外，研究組患者惡心嘔吐、脫發(fā)及周圍神經(jīng)病變總發(fā)生率顯著低于對照組。這表明了ICIs致非irAEs的風(fēng)險(xiǎn)較低，充分說明了ICIs應(yīng)用于NSCLC中的安全性。然而，另有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)[28]，ICIs聯(lián)合化療藥物的惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)發(fā)生率明顯高于ICIs單藥治療。而本研究并未分析ICIs單用與聯(lián)合常規(guī)化療治療NSCLC患者所致非irAEs發(fā)生率的差異。這為今后的研究提供了新的方向，可能通過開展大樣本、多中心的研究，為ICIs的臨床應(yīng)用提供更為充足的證據(jù)。

綜上所述，ICIs單藥或聯(lián)合化療應(yīng)用于NSCLC患者中的非irAEs發(fā)生率低于常規(guī)化療藥物或安慰劑聯(lián)合化療藥物治療，值得臨床推廣應(yīng)用。然而，本研究尚且存在一定的局限性： ①本研究為了獲取AEs發(fā)生率RR值，對單臂試驗(yàn)進(jìn)行了排除，從而可能導(dǎo)致研究樣本量不足。②在檢索文獻(xiàn)時(shí)僅限于中英文數(shù)據(jù)庫，從而可能導(dǎo)致其他語言的高度相關(guān)文獻(xiàn)未被納入。③研究并未分析納入對象種族、地區(qū)、年齡等因素對非irAEs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響情況，從而可能導(dǎo)致研究結(jié)果發(fā)生偏頗。因此，本文結(jié)論仍需進(jìn)一步大樣本、多中心的RCT證實(shí)。