趙 強(qiáng)，彭 濤，魏海棠，肖 敏

(1.湖北省武漢市漢口醫(yī)院康復(fù)科，湖北 武漢 430015；2.湖北省武漢市紅十字會(huì)醫(yī)院甲乳外科，湖北 武漢 430012)

隨著城市建設(shè)和交通運(yùn)輸?shù)娘w速發(fā)展，創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)發(fā)生率急劇上升，目前已成為不容忽視的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。TBI根據(jù)嚴(yán)重程度可分為輕度、中度和重度，75%～85%TBI病例報(bào)道為輕度創(chuàng)傷性腦損傷(mTBI)[2]。mTBI可導(dǎo)致身體、認(rèn)知、情感和社交領(lǐng)域的持續(xù)后遺癥，其中，大約三分之一的患者表現(xiàn)為日間過(guò)度嗜睡(EDS)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量、事故風(fēng)險(xiǎn)以及認(rèn)知和社會(huì)功能[3]。因此，闡明其發(fā)病機(jī)制在臨床上具有重要意義。腦外傷后EDS的病理生理機(jī)制尚不清楚，但在本質(zhì)上可能是異質(zhì)性和多因素的[4]。此外，TBI常見(jiàn)的后遺癥，如疼痛、焦慮和抑郁等會(huì)影響夜間睡眠，而夜間睡眠中斷會(huì)對(duì)白天的覺(jué)醒狀態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響[5]。因此，尋找創(chuàng)傷后EDS發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，明確其發(fā)病機(jī)制是目前亟待解決的問(wèn)題。迄今為止，大多數(shù)研究側(cè)重于腦外傷后EDS的發(fā)病率、診斷和治療，關(guān)于TBI后EDS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素報(bào)道較少。因此，本文分析了武漢市漢口醫(yī)院收治的mTBI合并EDS患者，并與無(wú)EDS患者對(duì)比，尋找mTBI后EDS的潛在危險(xiǎn)因素，以期為制定有針對(duì)性的預(yù)防和管理策略以及早期干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料:根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，本前瞻性隊(duì)列研究納入2018年1月～2020年12月武漢市漢口醫(yī)院收治的mTBI患者89例，根據(jù)Epworth嗜睡量表(ESS)評(píng)分[6]是否≥10分分為EDS組62例，非EDS組27例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合mTBI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：意識(shí)喪失<30 min，創(chuàng)傷后遺忘≤24 h，初始格拉斯哥昏迷量表評(píng)分為13～15分；②腦MRI未觀(guān)察到特定病變；③受傷時(shí)年齡≥18歲；④1個(gè)月≤診斷mTBI<6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①受傷時(shí)年齡>65歲；②既往有頭部外傷、神經(jīng)或精神疾病史；③既往或正在服用鎮(zhèn)靜劑;④酒精濫用；⑤書(shū)面及口語(yǔ)交流異常者。所有患者和健康人群均簽署知情同意書(shū)。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意并獲得批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：WHSHKYY-002)。

1.2研究方法

1.2.1一般資料：記錄mTBI患者的受傷時(shí)年齡、性別、學(xué)歷、婚姻狀況、職業(yè)、受傷原因、受傷后工作能力變化等一般資料。

1.2.2量表測(cè)定：采用ESS量表、匹茲堡睡眠指數(shù)量表(PSQI)[8]、視覺(jué)模擬量表(VAS)[9]、17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)[10]及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)[11]對(duì)患者進(jìn)行評(píng)定。ESS總分為24分，≥10分為患有EDS[6]。PSQI量表由19個(gè)自評(píng)和5個(gè)他評(píng)條目構(gòu)成，包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、催眠藥物和日間功能七個(gè)方面內(nèi)容，每個(gè)方面按0～3等級(jí)計(jì)分，累積得分為PSQI總分，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。VAS總分為10分，≤3分為輕度疼痛，4分≤VAS評(píng)分≤7分為中度疼痛，VAS評(píng)分≥8分為重度疼痛。HAMA包括14個(gè)項(xiàng)目，采用0～4分的5級(jí)評(píng)分法，總分≤7分為正常，8～14分為焦慮傾向，≥15分為輕度焦慮，≥21分為中度焦慮，≥29分為重度焦慮。HAMD-17，亦采用0～4分的5級(jí)評(píng)分法，總分≤7分為正常，8～17分為抑郁傾向，18～23分為肯定有抑郁癥，≥24分為嚴(yán)重抑郁癥。以上量表均由2名培訓(xùn)后的臨床醫(yī)師進(jìn)行評(píng)定，最終分?jǐn)?shù)為兩位醫(yī)師的平均分。

1.2.3睡眠-覺(jué)醒評(píng)估：手表式活動(dòng)記錄儀(Actiwatch AW2，Respironics，Inc.1001)統(tǒng)一佩戴于手腕上，為期至少1 w，按照30 s/幀的長(zhǎng)度，采集睡眠數(shù)據(jù)。佩戴Actiwatch的同時(shí)，同步輔以睡眠日記，記錄夜晚上床睡眠和早晨覺(jué)醒的時(shí)間以及白天午睡的頻率和持續(xù)時(shí)間。每周午睡次數(shù)≥3次，定義為頻繁午睡[12]。睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)束時(shí)填寫(xiě)PSQI。Actiwatch記錄結(jié)果采用專(zhuān)用分析軟件，敏感度設(shè)定為中度，進(jìn)行轉(zhuǎn)換和分析，包括夜間臥床時(shí)間、睡眠和覺(jué)醒持續(xù)時(shí)間，計(jì)算睡眠效率百分比(夜間睡眠時(shí)間/臥床時(shí)間×100%)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用t檢驗(yàn)、Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)和Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)分析mTBI后EDS與各個(gè)變量的關(guān)系，應(yīng)用二元 Logistic 回歸分析其危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1EDS組和非EDS組一般資料比較：EDS組年齡18～53歲，平均(35±9)歲，非EDS組年齡23～55歲，平均(38±10)歲。兩組患者在性別、教育程度、婚姻和就業(yè)狀況等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.050)，有可比性。但是，與非EDS組相比，EDS組中37例報(bào)告了中度至重度疼痛，并伴有明顯的焦慮和(或)抑郁癥狀，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 EDS組與非EDS患者的一般資料比較[n(%)]

2.2EDS組和非EDS組睡眠-覺(jué)醒模式比較:EDS組57例完成了睡眠監(jiān)測(cè)，4例沒(méi)有持續(xù)佩戴Actiwatch，1例佩戴時(shí)間少于1 w；而非EDS組24例完成了睡眠監(jiān)測(cè)，2例佩戴Actiwatch時(shí)間少于1 w，1例沒(méi)有完成睡眠日記?？傮w來(lái)看，兩組患者之間的夜間睡眠-覺(jué)醒模式差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。日間午睡方面，兩組雖然在平均午睡時(shí)間和每周午睡次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但EDS組白天頻繁午睡的頻率(61.4%)高于非EDS組(37.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，mTBI組每天睡眠時(shí)間超過(guò)8 h的患者比例和PSQI總分均高于非EDS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 EDS組和非EDS組睡眠-覺(jué)醒模式比較

2.3mTBI后EDS的危險(xiǎn)因素:多因素分析顯示，焦慮(HAMA評(píng)分≥15分)是mTBI后EDS患者唯一的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 mTBI后日間過(guò)度嗜睡危險(xiǎn)因素的二元Logistic回歸分析

3 討論

創(chuàng)傷后嗜睡是一種過(guò)度嗜睡的疾病，發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷事件后18個(gè)月內(nèi)，表現(xiàn)為睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、白天過(guò)度嗜睡或兩者兼而有之[13]。ESS是目前國(guó)際公認(rèn)的一種較為簡(jiǎn)易的嗜睡評(píng)估量表，其信度和效度較好，可以作為白天主觀(guān)嗜睡嚴(yán)重程度的評(píng)估工具[14]。本研究對(duì)mTBI患者進(jìn)行了睡眠狀況調(diào)查，當(dāng)采用ESS評(píng)分≥10分作為界定值時(shí)，89例患者中有62例(69.7%)被發(fā)現(xiàn)有主觀(guān)EDS，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他中大型研究[15]。推測(cè)其原因?yàn)楸狙芯康难芯繉?duì)象為mTBI患者，受傷時(shí)間普遍較短。據(jù)一項(xiàng)縱向研究[16-17]顯示，在對(duì)TBI患者分別進(jìn)行6個(gè)月和32個(gè)月的隨訪(fǎng)中，EDS的患病率從28%下降到12%。此外，食欲素是一種下丘腦神經(jīng)肽，具有維持覺(jué)醒狀態(tài)和調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期等功能[18]。研究表明，急性期TBI患者的腦脊液中食欲素水平較低或無(wú)法檢測(cè)到，而6個(gè)月后可上升至正常范圍[17]。這表明EDS可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而有所改善。本研究中，平均隨訪(fǎng)時(shí)間為49 d，可能為EDS的高患病率提供了一種解釋。

盡管EDS是創(chuàng)傷后最常見(jiàn)的睡眠-覺(jué)醒障礙之一[1]，但是影響其發(fā)病的危險(xiǎn)因素和共病條件尚不清楚。本研究二元Logistic回歸結(jié)果表明，在mTBI早期階段，焦慮狀態(tài)是EDS發(fā)病唯一相關(guān)的危險(xiǎn)因素。在EDS患者中，出現(xiàn)焦慮和抑郁狀態(tài)分別為60%和63%。有研究表明，焦慮和抑郁均會(huì)導(dǎo)致睡眠質(zhì)量下降，白天更容易入睡[19]。抑郁癥患者慢波睡眠產(chǎn)生減少和快速眼動(dòng)睡眠機(jī)制紊亂，睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變[20]，而廣泛性焦慮癥患者的夜間睡眠開(kāi)始時(shí)間往往延遲[21]。此外，在焦慮程度較高的人群中，夜間覺(jué)醒更為頻繁[22]。夜間睡眠的任何變化都可能影響白天的覺(jué)醒。因此，焦慮和抑郁可能通過(guò)夜間睡眠改變的次級(jí)效應(yīng)而導(dǎo)致TBI患者的EDS。然而，Hayley等[23]則報(bào)道了不同的研究結(jié)果，即焦慮或抑郁與EDS之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。這些相互矛盾的結(jié)果表明，需要進(jìn)一步研究精神癥狀與EDS之間的機(jī)制關(guān)系以及焦慮與抑郁之間的差異。

雖然最終預(yù)測(cè)模型中不包括疼痛，但睡眠、疼痛和心理健康是相互關(guān)聯(lián)、相互影響的[24]。疼痛在TBI患者中非常常見(jiàn)，尤其是慢性頭痛[25]。Chaput等[26]研究發(fā)現(xiàn)在腦外傷后的前6 w，有主觀(guān)睡眠問(wèn)題的個(gè)體比沒(méi)有睡眠問(wèn)題的個(gè)體患頭痛的可能性高2.9倍(95%CI1.37～6.05)。Khoury 等[27]研究進(jìn)一步表明，與沒(méi)有疼痛的mTBI患者相比，伴疼痛的mTBI患者表現(xiàn)出明顯的焦慮、抑郁和額外的睡眠變化，如在非快速眼動(dòng)和快速眼動(dòng)睡眠期間，額葉和前額葉β功率頻率顯著增加，這表明伴有疼痛的mTBI患者即使在睡眠時(shí)也可能處于一種相對(duì)的“覺(jué)醒”狀態(tài)，這種狀態(tài)可能會(huì)干擾睡眠的恢復(fù)功能，從而需要增加睡眠時(shí)長(zhǎng)來(lái)補(bǔ)償。因此，長(zhǎng)期的慢性疼痛可能是腦外傷后睡眠需求增加的危險(xiǎn)因素。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)對(duì)所有的新發(fā)腦外傷后睡眠障礙患者進(jìn)行疼痛評(píng)估，而不僅僅是對(duì)失眠患者。

本研究存在一定的局限性。目前評(píng)估EDS的方法分為兩類(lèi)，ESS主要用于測(cè)量EDS的主觀(guān)成分，客觀(guān)評(píng)估多采用多次睡眠潛伏期測(cè)試(MSLT)。但MSLT耗時(shí)且昂貴，限制了其作為常規(guī)評(píng)估工具的使用。本研究雖然采用了方便、輕巧的手表式活動(dòng)記錄儀Actiwatch，但該設(shè)備無(wú)法對(duì)睡眠進(jìn)行分期，也無(wú)法同時(shí)監(jiān)測(cè)其他生理指標(biāo)，只適用于對(duì)睡眠節(jié)律及睡眠時(shí)間的評(píng)估。此外，本研究沒(méi)有關(guān)于參與者藥物使用的數(shù)據(jù)。由于某些藥物會(huì)影響睡眠和睡眠傾向，藥物數(shù)據(jù)的缺失會(huì)造成無(wú)法排除其影響的情況。

腦外傷后EDS是一種異質(zhì)和復(fù)雜的疾病，其病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚。本研究結(jié)果顯示，mTBI患者EDS的患病率為40.7%。雖然與EDS相關(guān)的初始單變量因素是焦慮、抑郁、工作能力的變化和疼痛，但多變量分析中唯一的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是焦慮。因此，對(duì)于腦外傷后EDS患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該對(duì)患者的情緒狀態(tài)進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)估和管理，從而為今后的治療和干預(yù)提供信息。