王 斌，王葉寶，劉 玲，許 凱，李建民

(泰州市人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 泰州 225399)

冠心病(CAD)在心腦血管疾病中十分常見，也是重要的死亡原因。近年來隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，中國國民不健康的生活方式以及居民人口老齡化嚴(yán)重使得CAD的發(fā)病率以及死亡率逐年上升[1]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)廣泛流行，在西方國家，一般人群酒精性脂肪肝的患病率大概為20%～30%，在肥胖或患有糖尿病等代謝綜合征的人群中其患病率則顯著上升3倍，同時(shí)這些患者的心腦血管疾病患病率也顯著上升[2]。本研究旨在探討NAFLD與CAD這兩種具有共同危險(xiǎn)因素、類似發(fā)病人群的疾病之間的發(fā)病率及預(yù)后的相關(guān)性。從而得到NAFLD是否能提供CAD的早期預(yù)測(cè)、發(fā)病機(jī)制及為NAFLD與CAD的治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2020年1月～2020年12月在泰州市人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的疑診斷或者已診斷CAD的患者為研究對(duì)象，入選患者均需行腹部B超檢查以及冠脈造影檢查，并根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，納入患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～85歲；②入院行冠狀動(dòng)脈造影檢查患者，其中參加冠心病預(yù)后研究的患者為根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影影像診斷為CAD的患者；③行經(jīng)腹部肝臟超聲檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<20歲或>85歲；②已經(jīng)接受冠脈植入支架或者冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)的術(shù)后復(fù)查患者；③長(zhǎng)期飲酒；④嚴(yán)重腎或肝衰竭；⑤與出血有關(guān)的胃腸道疾病、血紅蛋白病或貧血；⑥丙型肝炎病毒或乙型肝炎表面抗原陽性，肝豆?fàn)詈俗冃?；⑦全身性結(jié)締組織病或其他嚴(yán)重慢性消耗性疾病、如淀粉樣變性、腫瘤、紅斑狼瘡等；⑧吸毒史患者；⑨不同意接受CAD規(guī)范治療的患者。⑩數(shù)據(jù)不完整或者失訪。

共納入502例患者。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果將其分為CAD組(n=365)與非CAD組(n=137)。

1.2方法：①詳細(xì)收集患者住院號(hào)、姓名、性別、年齡、身高、體重等人口學(xué)資料，并給予統(tǒng)一編號(hào)。計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。②根據(jù)患者住院病史采集結(jié)果對(duì)患者傳統(tǒng)的CAD高危因素信息進(jìn)行采集。③根據(jù)住院LIS系統(tǒng)采集患者的生化特征，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、葡萄糖(GLU)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板(PLT)等。④根據(jù)PACS系統(tǒng)采集患者冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，并計(jì)算Gensini評(píng)分；根據(jù)由專門的超聲科醫(yī)師負(fù)責(zé)行腹部超聲檢查，結(jié)果結(jié)合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)得到患者是否合并NAFLD。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2018年NAFLD的中國防治指南作為NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①每天飲酒量折合成乙醇<20 g(女性標(biāo)準(zhǔn))或者>30 g(男性標(biāo)準(zhǔn))。②排除自身免疫性肝疾病、病毒性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃砸约澳承┠軐?dǎo)致脂肪肝的藥物影響因素。③腹部超聲提示脂肪肝的典型表現(xiàn)：肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)，回聲強(qiáng)于腎臟，肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減，可有肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清、肝臟輕中度腫大邊緣角圓鈍、彩色多普勒顯示肝內(nèi)彩色血流減少或不易顯示但肝內(nèi)血管走行正常等超聲特點(diǎn)；重度患者肝右葉包膜及橫隔回聲顯示不清或不完整。

1.3.2CAD診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前CAD的通用診斷金指標(biāo)為冠脈造影結(jié)果冠狀動(dòng)脈至少有一支或者其主要分支管腔≥50%狹窄定義為CAD。

1.3.3Gensini評(píng)分系統(tǒng)：CAD病變嚴(yán)重程度可通過Gensini評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行量化評(píng)分。根據(jù)最新的Gensini評(píng)分計(jì)算指南[3]，除了傳統(tǒng)的狹窄嚴(yán)重積分，區(qū)域權(quán)重系數(shù)，引入了側(cè)支調(diào)節(jié)因子，有效防止有側(cè)支循環(huán)的復(fù)雜CAD完全閉塞病變的積分高估。通過冠脈造影圖像，如果病變導(dǎo)致管腔直徑縮小≥1%，則定義為狹窄病變。此外，根據(jù)在每個(gè)血管或每個(gè)血管段流向左心室的常規(guī)血流對(duì)狹窄程度進(jìn)行加權(quán)，并區(qū)分左右主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)。根據(jù)每個(gè)病變?cè)u(píng)分在冠狀動(dòng)脈中的位置，將乘數(shù)應(yīng)用于該病變?cè)u(píng)分，具體取決于該部分所提供區(qū)域的功能重要性。如果一個(gè)部分完全閉塞或狹窄了99%，并接受了側(cè)支循環(huán)供血，則需要引入側(cè)支循環(huán)調(diào)節(jié)因子，在計(jì)算狹窄嚴(yán)重評(píng)分時(shí)將其減去。最終的GS是所有病變?cè)u(píng)分的總和。

2 結(jié)果

2.1基線特征：本研究502例患者，其中365例為CAD患者，137例為非CAD患者。兩組基線資料進(jìn)行比較，對(duì)比住院患者兩組間CAD的危險(xiǎn)因素。CAD組的男性、糖尿病病史、高脂血癥病史、非酒精性脂肪肝、吸煙比例較高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CAD組在年齡、ALT、AST、GGT、TG、肌酐(Cr)、血糖(BG)、HbA1c、WBC等指標(biāo)上高于非CAD組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在高密度脂蛋白指標(biāo)上CAD組低于非CAD組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組在高血壓病史比例、BMI、TC、LDL-C、PLT等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 住院患者CAD組與非CAD組基線資料比較

2.2CAD組與非CAD組的NAFLD患病率比較：CAD組的NAFLD患病率為45.8%，與非CAD組的NAFLD患病率(23.4%)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3住院患者CAD危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析：采用二分類多因素Logistic回歸分析，探討CAD的影響因素及影響程度。分析結(jié)果表明：相對(duì)于男性，女性更不易發(fā)展為CAD(OR=0.58<1，95%CI：0.34～0.99)，為保護(hù)因素；相對(duì)于非糖尿病，糖尿病患者更易發(fā)展為CAD(OR= 2.05>1，95%CI：1.07～3.92)，為危險(xiǎn)因素；同理，吸煙(OR=2.70>1，95%CI：1.59～4.61)、年齡較高(OR=2.54>1，95%CI：1.60～4.03)、AST的升高(OR=2.30>1，95%CI：1.12～4.71)、BG的升高(OR=1.81>1，95%CI：1.02～3.21)、WBC的升高(OR=5.08>1，95%CI：1.90～13.55)、NAFLD(OR=2.42>1，95%CI：1.46～4.01)是患者發(fā)展為CAD的危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 住院患者CAD危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

2.4兩組平均Gensini評(píng)分的比較:NAFLD組的平均Gensini評(píng)分(48.00分)顯著高于非NAFLD組(33.00分)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)。

3 討論

本研究對(duì)NAFLD以及CAD的相關(guān)性進(jìn)行研究，評(píng)估了NAFLD對(duì)CAD發(fā)生率和患病率以及不良預(yù)后的影響，部分學(xué)者認(rèn)為的NAFLD僅作為代謝綜合征的臨床表現(xiàn)，和CAD均為代謝綜合征的臨床結(jié)局之一，而NAFLD以及CAD之間并無相關(guān)性。本研究在回顧性分析中發(fā)現(xiàn)CAD人群中NAFLD的存在率較非CAD組更高，統(tǒng)計(jì)分析后NAFLD為CAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；在對(duì)CAD患者的隨訪研究中被發(fā)現(xiàn)脂肪肝與CAD的嚴(yán)重程度有相關(guān)性，并影響CAD患者的預(yù)后；這些發(fā)現(xiàn)說明NAFLD和CAD的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素一樣，作為一個(gè)可控變量，可能很大程度決定患者今后的心血管病尤其是CAD的患病風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)后走向。NAFLD和CAD都是多因流行病，環(huán)境因素、生活方式和遺傳因素的復(fù)雜相互作用決定了疾病的發(fā)生、發(fā)展，在危險(xiǎn)因素、遺傳易感性和病理生理學(xué)方面NAFLD和CAD都具有明顯的相似性。胰島素抵抗是肝細(xì)胞單純脂肪變到肝炎發(fā)生的關(guān)鍵因素之一，是促進(jìn)NAFLD進(jìn)展的重要機(jī)制，而胰島素抵抗繼發(fā)的脂肪酸進(jìn)一步蓄積、血脂水平上升，內(nèi)分泌活動(dòng)異常、氧化應(yīng)激途徑激活，直接血糖升高對(duì)血管內(nèi)皮功能的損害侵蝕都是動(dòng)脈硬化的發(fā)生機(jī)制。

一項(xiàng)最新的研究指出：在普通人群中NAFLD的有無以及嚴(yán)重程度與冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)荷相關(guān)，而脂肪變性的程度直接與冠狀動(dòng)脈斑塊，特別是高危斑塊的風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，特別是在那些年齡<65歲、男性、沒有代謝綜合征、LDL-C值較低的人群中這種正相關(guān)的關(guān)系更加顯著[4]。另一項(xiàng)基于非糖尿病患者的研究認(rèn)為NAFLD在頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、血脂異常和低脂血癥方面與較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[5]。而在奧地利地區(qū)進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列研究，其研究結(jié)果表明在預(yù)測(cè)心血管病的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)中，NAFLD可能作為獨(dú)立影響因素，提高其預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，因此NAFLD早期診斷可以預(yù)測(cè)長(zhǎng)期心血管病發(fā)生率[6]。以上的研究結(jié)果說明NAFLD對(duì)心血管疾病或CAD的影響很早，可能在臨床上僅處于CAD前期表現(xiàn)尚未診斷CAD時(shí)NAFLD就參與了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，并且NAFLD的加重也與CAD同步，更提示這兩種疾病類似的發(fā)病機(jī)制與進(jìn)程。本研究也得出了同樣的結(jié)果，NAFLD是CAD患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這為早期發(fā)現(xiàn)CAD提供了一個(gè)簡(jiǎn)便的篩查方法，為NAFLD以及CAD的防治提供了一個(gè)新思路和理論基礎(chǔ)。

冠狀動(dòng)脈造影檢查可以直接反映血管病變的嚴(yán)重程度，在一項(xiàng)摒除了糖尿病高血壓等CAD高危因素的隊(duì)列研究[7]中，將患者按有無NAFLD分為兩組研究其冠脈造影的Gensini評(píng)分，發(fā)現(xiàn)NAFLD的存在導(dǎo)致該評(píng)分值上升，而且隨著脂肪變性的加重Gensini評(píng)分也顯著升高，這提示祛除了糖尿病、高血壓等CAD的傳統(tǒng)高危因素的影響，NAFLD仍與冠脈血管狹窄輕重程度相關(guān)，也是冠脈血管狹窄輕重的預(yù)測(cè)因子。因?yàn)楦逩ensini評(píng)分往往意味著更復(fù)雜的冠脈病變，很多研究人員更是把Gensini高積分與CAD可能的不良預(yù)后直接劃等號(hào)，這也意味著非酒精性脂肪肝可能與CAD的不良預(yù)后相關(guān)。但有學(xué)者[8]指出NAFLD、內(nèi)臟脂肪厚度與CAD發(fā)病以及Gensini評(píng)分呈顯著正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，NAFLD組的Gensini評(píng)分較對(duì)照組顯著升高，提示NAFLD是CAD患者冠脈病變嚴(yán)重性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，這意味著可以引入腹部B超的檢查來輔助判斷CAD患者的疾病嚴(yán)重性，為是否進(jìn)一步行冠狀動(dòng)脈造影檢查提供一個(gè)可能的臨床依據(jù)。

近年來的研究認(rèn)為NAFLD患者的心腦血管死亡率超過肝臟相關(guān)死亡率，而其中最主要是缺血性心臟病引起的相關(guān)并發(fā)癥[9]。在一項(xiàng)急性心梗與NALFD的研究中，對(duì)心肌梗死患者肝脂肪變性進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者的院內(nèi)死亡率以及出院后死亡率均與NAFLD的嚴(yán)重程度正相關(guān)[10]。目前大多數(shù)研究的結(jié)果認(rèn)為NAFLD與CAD風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立關(guān)聯(lián)，這里的CAD風(fēng)險(xiǎn)包括患病率、病情嚴(yán)重程度，也包括全因死亡以及心血管相關(guān)死亡，有趣的是這種關(guān)聯(lián)性在亞洲人群中更加明顯，而在歐洲人群中則存在爭(zhēng)議，這可能與不同人種之間基因多樣性所致[9]。

本研究也存在一些局限性：首先，本研究使用了腹部超聲診斷脂肪肝，在精確性上較脂肪肝的金標(biāo)準(zhǔn)肝活檢差，因此可能存在高估或者低估NAFLD的發(fā)病率；第二，本研究納入的病例是疑診或者確診CAD的患者，其CAD的危險(xiǎn)因素較多，不能完全除外傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素對(duì)最終結(jié)果的影響，而且NAFLD以及CAD都是多基因調(diào)控且受環(huán)境因素影響的多因素疾病，在不同地區(qū)不同人種的其發(fā)病率以及病死率均不同，所以此研究結(jié)果對(duì)其他人種、種群并不能確定其指導(dǎo)意義。

總之，本研究表明，NAFLD與CAD存在相關(guān)性，是CAD發(fā)病以及不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此對(duì)于NAFLD患者應(yīng)在早期監(jiān)測(cè)相關(guān)臨床指標(biāo)評(píng)價(jià)NAFLD的疾病嚴(yán)重性，并結(jié)合其他CAD危險(xiǎn)因素，早期評(píng)估其CAD的風(fēng)險(xiǎn)，還可以通過減少在兩種疾病過程中重疊的某些風(fēng)險(xiǎn)因素(如超重、久坐、高脂飲食行為)來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，以幫助改善整體代謝健康狀況并減輕疾病負(fù)擔(dān)。