趙建豐 代靜慧 閆園園 劉淑雅 馬素平

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 (河南 鄭州，450046) 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

肝硬化是一種常見的慢性肝病，給世界帶來了沉重的負擔(dān)。在2010年全球187個國家疾病負擔(dān)報道中，由肝硬化導(dǎo)致死亡人數(shù)從1980年近68萬人，增長到2010年的100多萬人[1]。我國肝硬化及慢性肝病人數(shù)從1990年的683萬人升高到2016年的1 186萬[2]，因此，肝硬化相關(guān)疾病研究愈發(fā)重要。臨床試驗注冊是試驗實施前的重要步驟，一方面符合研究者保護受試者的責(zé)任，另一方面可對研究者的試驗進行追蹤及質(zhì)控[3]。中國臨床注冊中心是世界衛(wèi)生組織國際臨床注冊平臺認證的一級注冊機構(gòu)[4]。本文通過檢索中國臨床試驗注冊中心肝硬化相關(guān)臨床試驗研究[5]，分析探討目前我國肝硬化臨床注冊試驗的研究現(xiàn)狀，以期為臨床研究者提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 在中國臨床試驗注冊中心(www.chictr.org.cn)輸入檢索關(guān)鍵詞“肝硬化”，檢索所有與肝硬化相關(guān)疾病，注冊狀態(tài)不限，注冊時間從建庫至2021年8月15日。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有符合肝硬化相關(guān)的臨床試驗(包括干預(yù)性研究、觀察性研究、相關(guān)因素研究、診斷試驗研究等)，不限發(fā)表語言、疾病類型、適用對象、招募情況等。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)注冊或者注冊信息出現(xiàn)問題的試驗。

1.3 資料提取 由2名研究者根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，各自獨立的篩選文獻及提取資料，并最后交叉核對。若雙方產(chǎn)生分歧，則通過討論或者進行第三方協(xié)商解決。資料提取的核心內(nèi)容：①試驗的基本信息包括題目、注冊狀態(tài)與時間、注冊人來源機構(gòu)及地域、研究疾病等；②注冊試驗類型與設(shè)計方案；③主要干預(yù)措施、干預(yù)指標(biāo)與結(jié)果等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 研究者核對后把數(shù)據(jù)錄入Excel軟件中，整理相關(guān)數(shù)據(jù)，利用SPSS軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 研究注冊數(shù)量與時間 檢索出肝硬化相關(guān)臨床試驗研究233項，排除非臨床試驗1篇及重復(fù)注冊試驗2篇，最終納入研究項目230項。注冊時間為2007年12月27日至2021年8月15日，其中2018年至2020年8月注冊154項，2015～2018年36項，2010～2015年35項，2007～2010年5項，其中2018年至2021年8月注冊數(shù)占比67.0%，2015年至2021年8月注冊數(shù)占比82.6%。

圖1 肝硬化相關(guān)臨床試驗注冊年份及數(shù)量

2.2 注冊試驗單位地域分布情況 符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的230項注冊單位共覆蓋全國26個省份，其中位列前四的分別是北京市(46項，占比20.0%)、上海市(40項，占比17.4%)、四川省(26項，占比11.3%)、廣東省(21項，占比9.1%)，四省總占比57.8%。剩余省份按總量高低依次為：重慶市、山東省(各14項，占比6.1%)，浙江省(11項，占比4.8%)，江蘇省、湖北省(各10項，占比4.3%)，遼寧省、安徽省、天津市(各4項，占比1.7%)，吉林省、甘肅省、陜西省、江西省(各3項，占比1.3%)，河南省、廣西省、福建省、新疆維吾爾自治區(qū)(各2項，占比0.87%)，云南省、寧夏回族自治區(qū)、青海省、黑龍江省、河北省、湖南省(各1項、占比0.4%)。

2.3 研究類型分布 符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的230項肝硬化相關(guān)注冊試驗分布情況：干預(yù)性研究(116項，占比50.4%)、觀察性研究(77項，占比33.5%)、診斷試驗(19項，占比8.2%)、相關(guān)因素研究(12項，占比5.2%)、預(yù)后研究(5項，占比2.1%)。

2.4 干預(yù)措施分析 納入230項注冊試驗中，共116項試驗為干預(yù)性研究，干預(yù)措施主要包括西藥干預(yù)(41項，占比35.3%)、中藥干預(yù)(24項，占比20.7%)、外科手術(shù)(23項，占比19.8%)、細胞及骨髓移植(9項，占比7.8%)、檢查手段(7項，占比6.0%)、中醫(yī)外治(4項，占比3.4%)、飲食管理(4項，占比3.4%)、康復(fù)及護理(3項，占比2.6%)及隨訪平臺建立(1項，占比0.8%)。西藥干預(yù)中主要以替諾福韋、恩替卡韋等乙型肝炎抗病毒藥物為主，其次包括NBSS制劑、益生菌、乳果糖等；中醫(yī)治療除24項口服中藥外，還有臍貼等4項中醫(yī)外治手段；外科手術(shù)包括脾切斷流術(shù)、賁門離斷術(shù)、TIPS等；移植治療包括6項臍肝細胞移植、1項異體肝細胞移植、1項骨髓移植及1項糞菌移植；檢查包括栓塞彈力圖、磁共振彈性成像技術(shù)等；此外還有營養(yǎng)治療、康復(fù)及護理、隨訪平臺建立等項目研究。

2.5 主要結(jié)局指標(biāo) 納入的230項注冊試驗中，排除2項無主要結(jié)局指標(biāo)，共有290項主要結(jié)局指標(biāo)，包括87種主要結(jié)局指標(biāo)。按出現(xiàn)次數(shù)≥3次排序為：血常規(guī)、肝功能、凝血功能、血氨等血液檢驗(共57次，其中肝功能36次、血常規(guī)10次、凝血功能8次、血氨3次)，腸道微生物(18次)，預(yù)后相關(guān)及生存情況(18次)，再出血(15次)，食管胃底靜脈曲張程度(13次)，HBV DNA(12次)，腹水(9次)，門脈壓梯度(8次)，肝臟硬度值(8次)，肝性腦病等并發(fā)癥(8次)，CT、MRI、超聲等輔助檢查成像(7次)，門靜脈血栓(7次)，肝功能分級(6次)，代謝組學(xué)(6次)，丙型肝炎病毒載量(5次)，肝纖維化指標(biāo)(5次)，肝臟病理(5次)，乙型肝炎病毒標(biāo)志物(4次)，腫瘤發(fā)生率(4次)，術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)(4次)，脾臟大小(4次)，AFP(3次)，SEN/SPE/ACC/PVV等(3次)，呼吸抑制(3次)，內(nèi)毒素(3次)，臨床有效率(3次)，終末事件有效率(3次)，年齡/性別/BMI等基本信息(3次)，免疫指標(biāo)(3次)。還有一些指標(biāo)出現(xiàn)次數(shù)較少，比如微生態(tài)基因、圖像質(zhì)量、mRNA、住院天數(shù)、再入院次數(shù)、血流動力學(xué)、醫(yī)生滿意程度等。

2.6 注冊試驗疾病類型 納入230項注冊試驗項目，其中單純肝硬化相關(guān)項目52項，包括肝硬化的病因11項、肝硬化物質(zhì)代謝4項、肝硬化營養(yǎng)狀態(tài)5項、肝硬化護理1項等；肝硬化合并門脈系統(tǒng)疾病項目65項，包括門脈壓力11項、門脈血栓行管9項、門脈壓力增高導(dǎo)致出血45項(食管胃底靜脈曲張43項，門脈高壓性胃病2項)；肝硬化腹水13項，其中并發(fā)自發(fā)性腹膜炎項目2項；肝硬化腸道菌群相關(guān)研究10項；肝性腦病研究項目8項；肝硬化結(jié)節(jié)(癌前病變)項目2項；肝硬化合并肝癌14項；肝硬化脾功能亢進項目2項；肝硬化合并其他系統(tǒng)疾病13項，包括肝硬化合并糖尿病3項、合并骨質(zhì)疏松1項、合并肌肉減少癥1項等；乙型肝炎肝硬化相關(guān)項目35項；原發(fā)性膽汁性肝硬化5項；酒精性肝硬化2項；非酒精性脂肪性肝硬化2項；其他原因?qū)е赂斡不?項(丙型肝炎3項、戊型肝炎1項、丁型肝炎1項等)。2018年8月至2021年8月3年共納入143項注冊試驗，其中門靜脈系統(tǒng)相關(guān)研究46項，乙型肝炎肝硬化相關(guān)項目10項；2015年至2018年8月共50項，其中門靜脈系統(tǒng)相關(guān)研究11項，乙型肝炎肝硬化相關(guān)項目10項；2007年至2015年共40項，其中門靜脈系統(tǒng)相關(guān)研究7項，乙型肝炎肝硬化相關(guān)項目14項；2015年至2021年8月涉及肝硬化營養(yǎng)代謝相關(guān)研究共4項；2017年至2021年8月涉及腸道菌群相關(guān)研究共10項，其中2020年至2021年8月5項。

3 討論

我國肝硬化臨床試驗注冊數(shù)目從2010年后開始增長，在2018年達到第一個高峰，近3年增長更加迅速，在2020年創(chuàng)歷史新高[6]。但我國肝硬化臨床注冊試驗分布情況極其不均衡，北京、上海、廣州等經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)注冊數(shù)目遠遠大于其他地區(qū)，南方地區(qū)也遠遠大于北方地區(qū)，這可能與經(jīng)濟水平直接相關(guān)[7]。研究類型以干預(yù)性與觀察性研究為主，這可能與醫(yī)學(xué)臨床的現(xiàn)實特點相關(guān)。醫(yī)療工作者更愿或者更方便去研究臨床藥物療效對比、治療手段對比、疾病特征的觀察分析，這些特征決定了醫(yī)學(xué)臨床研究更加偏向于干預(yù)性研究及觀察性研究[8]。

隨著經(jīng)濟發(fā)展及對疾病認識的更加透徹，臨床研究的干預(yù)措施越加多樣化。從2007年至2021年8月，干預(yù)性研究的干預(yù)手段包含了西藥、中藥、外科(手術(shù)、移植)、檢查、中醫(yī)外治、飲食、康復(fù)及護理、平臺共9種。西藥仍然是最大的研究熱點，但中藥及中藥外治也占一定分量，充分體現(xiàn)了國家近年來大力推行中西醫(yī)共同發(fā)展的決心及作用[9,10]。從結(jié)果上看，飲食、康復(fù)及護理的臨床研究較少，說明我國整體臨床研究對肝硬化患者營養(yǎng)方面、日常調(diào)護等方面的重視不足[11]。2019年肝硬化診療指南對未來的展望包括肝硬化硬度、肝性腦病等新型檢測技術(shù)[6]，在干預(yù)性研究116項中僅有7項檢測技術(shù)的研究試驗，遠低于藥物等治療方面，未來可加大檢測相關(guān)研究的力度。納入的結(jié)局指標(biāo)中，還是以實驗室指標(biāo)為主，其次為門脈系統(tǒng)疾病與乙型肝炎相關(guān)的出血率、預(yù)后與生存、食管胃底靜脈曲張程度、乙型肝炎病毒DNA、乙型肝炎病毒標(biāo)志物等。結(jié)果顯示，中醫(yī)藥方面指標(biāo)寥寥無幾甚至沒有，在新時代醫(yī)療環(huán)境與體系下，應(yīng)該中西醫(yī)并重，共同發(fā)展。

肝硬化并發(fā)癥繁多，治療棘手，研究也涉及了肝硬化的病因、代謝與營養(yǎng)、肝硬化門脈高壓相關(guān)疾病、肝性腦病、肝硬化腹水等各個方面。根據(jù)中國臨床試驗注冊分析平臺結(jié)果顯示，2007年至2021年8月門脈高壓系統(tǒng)相關(guān)疾病研究如食管胃底靜脈曲張破裂出血、門靜脈血栓等占據(jù)首位。2007～2015年40項研究中，門脈系統(tǒng)相關(guān)研究7項(占比17.5%)，2015至2018年8月50項研究，門脈系統(tǒng)相關(guān)研究11項(占比22%)，2018年8月至2021年8月143項研究中，門脈系統(tǒng)46項(占比32.1%)，研究占比直線升高，表明國內(nèi)近年來更加側(cè)重門脈系統(tǒng)相關(guān)疾病研究，尤其以食管胃底靜脈曲張破裂出血為側(cè)重點。乙型肝炎作為導(dǎo)致肝硬化的第一病因[12]，相關(guān)研究數(shù)目占比從2007～2015年的35%，2015年至2018年8月的20%，至2021年8月的7%，很大程度上反映了研究重點的轉(zhuǎn)移及我國對乙型病毒性肝炎疾病的治療手段與能力，這也與世界衛(wèi)生組織提出的2030年消滅以乙型肝炎為首的病毒性肝炎息息相關(guān)[13]。此外，一些研究新熱點如腸道菌群與營養(yǎng)代謝等近年來呈增長趨勢，但仍有諸多方面研究涉及較少，如中醫(yī)藥抗肝纖維化的機制、肝腎綜合征的早期識別[6]。

綜上所述，肝硬化臨床注冊研究量逐年上漲，但存在較大地區(qū)差異。研究干預(yù)手段更多以西藥為主，建議加大中醫(yī)藥、檢測手段、飲食、康復(fù)等方面研究力度。本研究雖然僅可反映目前在平臺注冊的相關(guān)臨床試驗情況，無法反映未注冊研究的情況，不能代表我國肝硬化相關(guān)臨床研究的整體水平，但有助于了解我國國內(nèi)肝硬化臨床試驗注冊的發(fā)展態(tài)勢，為肝硬化研究提供新的研究視角。