王 倩 安頌歌△ 王文川 郭慈娟 魏 方 展 慧 張國(guó)梁

1.安徽省宿州市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科 (安徽 宿州, 234000) 2.河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院中醫(yī)科 3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)又稱為相關(guān)脂肪性肝病，是以肝細(xì)胞脂肪變性為病理特征的一類肝功能損傷綜合征[1]，我國(guó)城市人口發(fā)病率約為15%，是增加糖尿病、心血管疾病和慢性腎病易感性的危險(xiǎn)因素[2]，可進(jìn)展為不可逆轉(zhuǎn)肝病，甚至肝衰竭、肝硬化，危及人類健康[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療以對(duì)癥保肝、降脂，治療代謝綜合征，改善胰島素抵抗為主，取得一定的臨床效果，但并不能較好地控制該病，且長(zhǎng)期用藥影響患者依從性[4]。中藥有很好的保肝、降脂、逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞脂肪變的功效，祖國(guó)醫(yī)學(xué)把本病歸為“脅痛”“肝癖”等范疇，主要病機(jī)特點(diǎn)是痰濁瘀阻于肝脈，多分為肝郁脾虛證、痰瘀互結(jié)證和濕熱內(nèi)蘊(yùn)證等證型[5]，治法當(dāng)以疏肝健脾、化痰活血益氣為主，穴位貼敷是將中藥作用于局部皮膚黏膜、穴位、經(jīng)絡(luò)而起到補(bǔ)益氣血、保肝降酶作用的一種外治療法[6]。筆者應(yīng)用王棗荷葉調(diào)脂湯聯(lián)合穴位貼敷對(duì)痰瘀互結(jié)型NAFLD患者進(jìn)行臨床干預(yù)，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020年6月至2021年7月于宿州市第一人民醫(yī)院及邢臺(tái)市人民醫(yī)院就診的90例痰瘀互結(jié)型NAFLD患者以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各45例。治療組：男28例，女17例；年齡30～64歲，平均(46.24±6.33)歲；病程1～9年，平均(4.62±1.89)年；平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(29.44±0.43)kg/m2；輕度脂肪肝10例，中度脂肪肝27例，重度脂肪肝8例；并發(fā)高血壓10例，并發(fā)2型糖尿病9例。對(duì)照組：男27例，女18例；年齡32～65歲，平均(46.38±5.05)歲；病程2～8年，平均(4.69±1.73)年；平均BMI(29.60±0.49)kg/m2；輕度脂肪肝10例，中度脂肪肝28例，重度脂肪肝7例；并發(fā)高血壓11例，并發(fā)2型糖尿病8例。兩組患者在年齡、性別、肝臟超聲分級(jí)、病程、并發(fā)癥等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《NAFLD防治指南(2018更新版)》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《NAFLD的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[8]中痰瘀互結(jié)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥包括：①脅肋疼痛，疼痛性質(zhì)為刺痛或鈍痛；②肝區(qū)有形腫塊；③面色晦暗或無(wú)光澤；④體胖。次癥包括：①胸悶或胃脘脹滿不適；②多痰、多涎；③飲食不佳或厭油膩；④身體困重，不喜動(dòng)。舌脈：舌暗或有瘀斑，舌胖大或有齒痕，苔膩，脈弦滑或澀。證型確定：具備主癥2項(xiàng)和次癥1或2項(xiàng)，參考舌脈象和理化檢查。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NAFLD的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～70歲；③經(jīng)肝臟影像學(xué)確診，無(wú)飲酒史或乙醇量不超過(guò)140 g/周；④病程超過(guò)6個(gè)月；⑤患者完全知情本研究，自愿參加并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①長(zhǎng)期明確酗酒史，或其他原因?qū)е碌闹靖?，如病毒、藥物、豆?fàn)詈俗冃缘龋虎趯?duì)本次研究用藥存在過(guò)敏癥；③單純性脂肪肝、肝纖維化、肝硬化等；④呼吸不良綜合征，或合并有重大疾病、精神疾病，如嚴(yán)重心臟病、腎功能衰竭、臟器腫瘤等其他系統(tǒng)疾??；⑤服用雌激素避孕藥等其他影響脂類代謝的藥物；⑥妊娠女性。

1.4 治療方法 兩組患者在治療期間積極治療原發(fā)疾病，嚴(yán)格控制飲食及禁止飲用酒精飲品，適量有氧運(yùn)動(dòng)，降壓、降糖等常規(guī)治療。對(duì)照組患者給予口服降脂藥物阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171062)10 mg/次，1次/d；口服胰島素抵抗類藥物鹽酸二甲雙胍緩釋片(天方藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031225)0.5 g/次，1次/d，并根據(jù)血糖水平調(diào)整藥物劑量。治療組患者在對(duì)照組患者的基礎(chǔ)上給予王棗荷葉調(diào)脂湯聯(lián)合肝脂消穴位貼敷治療。王棗荷葉調(diào)脂湯：王棗子、荷葉、太子參各15 g，丹參、黃芪各20 g，白術(shù)12 g、生山楂、神曲、柴胡、虎杖各10 g，黃連3 g，生大黃6 g，水煎取汁約300 ml，每次150 ml，日2次溫服。肝脂消穴位貼：按白芥子、大黃各5份，垂盆草10份，吳茱萸、冰片各1份比例組成，將中藥混合粉碎，過(guò)篩取細(xì)末，兌入適量姜汁和白醋調(diào)成蠶豆大小顆粒，用穴位貼膜貼敷在豐隆、足三里、神闕穴位上，日1次，每次2～5 h，如皮膚局部灼熱、痛癢難忍或有起泡現(xiàn)象，須揭去藥膏。(注：住院患者由專科護(hù)士負(fù)責(zé)操作及教授患者穴位貼敷方法，住院患者出院后或門診患者，由?？谱o(hù)士建立隨訪微信群，以患者微信短視頻打卡的方式監(jiān)督和指導(dǎo)患者穴位貼敷，確保穴位貼敷療法的連續(xù)性及準(zhǔn)確性)兩組患者治療周期均為12周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 生化指標(biāo)的檢測(cè) 采用美國(guó)強(qiáng)生公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化儀檢測(cè)兩組患者治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)指標(biāo)等血生化指標(biāo)，同時(shí)計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×FINS(U/ml)÷22.5)。采用ELISA法檢測(cè)兩組患者治療前后血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)等指標(biāo)，同時(shí)觀察兩組總有效率、肝臟彩超分級(jí)、中醫(yī)證候積分、BMI指數(shù)等。

1.5.2 肝臟超聲影像評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 肝臟超聲分為輕、中、重三級(jí)，輕度：膈肌和血管邊界清晰可見(jiàn)，肝回聲散射輕度或無(wú)增強(qiáng)，后方回聲無(wú)衰減；中度：膈肌和肝內(nèi)血管邊界隱約可見(jiàn)，肝回聲中度散射增加，伴后方回聲輕度衰減；重度：肝回聲明顯增強(qiáng)，膈肌和肝內(nèi)血管無(wú)法辨認(rèn)，伴后方回聲明顯衰減[9]。

1.5.3 療效判定依據(jù) 療效判定依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]制定(中醫(yī)證候積分計(jì)算公式為：療效指數(shù)=(治療前的積分-治療后的積分)÷治療前的積分×100%，見(jiàn)表1)，分為以下4個(gè)等級(jí)：①治愈：臨床癥狀消失，肝臟超聲正常，血清學(xué)指標(biāo)及中醫(yī)證候積分改善≥95%；②顯效：臨床癥狀明顯減輕，肝臟超聲減少2個(gè)級(jí)別，70%≤血清學(xué)指標(biāo)及中醫(yī)癥候積分改善<95%；③有效：臨床癥狀減輕，肝臟超聲減少1個(gè)級(jí)別，30%≤血清學(xué)指標(biāo)及中醫(yī)證候積分改善<70%；④無(wú)效：臨床癥狀及肝臟超聲較前無(wú)變化或加重，血清學(xué)指標(biāo)及中醫(yī)證候積分改善<30%(總有效率=治愈率+顯效率+有效率)。

表1 中醫(yī)證候積分表

1.5.4 BMI 參照《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[11]制定。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后綜合療效比較 對(duì)照組45例患者中，治愈、顯效、有效、無(wú)效分別為7、15、13、10例，總有效率為77.78%；治療組45例患者中，治愈、顯效、有效、無(wú)效分別為14、22、7、2例，總有效率為95.56%，治療組臨床總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。

2.2 兩組患者治療前后肝臟超聲影像變化情況 對(duì)照組45例患者中，治愈、顯效、有效、無(wú)效分別為9、16、13、7例，總有效率為84.44%；治療組45例患者中，治愈、顯效、有效、無(wú)效分別為18、15、9、3例，總有效率為93.33%，治療組患者肝臟超聲總有效率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。

2.3 兩組患者治療前后患者中醫(yī)證候總積分、BMI、HOMA-IR情況 見(jiàn)表2。

表2 治療后患者中醫(yī)證候積分及BMI比較

2.4 兩組患者治療前后ALT、AST、TC、TG水平比較 見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組患者ALT、AST、TC、TG水平比較

2.5 兩組患者治療前后SOD、MDA水平比較 見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組患者SOD、MDA水平比較

2.6 不良反應(yīng) 在治療過(guò)程中，對(duì)照組患者有3例出現(xiàn)上腹部不適，不良反應(yīng)率為6.67%(3/45)。治療組2例患者口服中藥后出現(xiàn)大便溏瀉，2例患者穴位貼敷后出現(xiàn)水泡，不良反應(yīng)率為8.89%(4/45)。兩組患者不良反應(yīng)程度均較輕，未影響臨床試驗(yàn)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，NAFLD病位在肝，涉及脾、腎，由飲食不節(jié)、情志不舒等因素導(dǎo)致氣滯、瘀血、痰濁等有形之邪內(nèi)生，痹阻肝絡(luò)，遂成此病。組方采用王棗子、荷葉共為君藥，能清肝之郁熱、脾之濕熱，使得肝氣得舒、脾氣健運(yùn)，其中王棗子是安徽省宿州市特有的藥食兩用香菜茶屬植物，素有“是瘡不是瘡，三碗王棗湯”的傳說(shuō)，多用于治療急性肝炎，本研究結(jié)果顯示可有效增加患者血清SOD水平、降低MDA水平，有抗氧化、抗炎性反應(yīng)的功效[12]。黃芪、太子參、丹參、白術(shù)共為臣藥，參芪長(zhǎng)于氣虛無(wú)力所致血淤，使痰瘀化而有力，丹參活血化瘀，合用可滋養(yǎng)肝血，養(yǎng)血而不壅滯，氣旺血暢；配合白術(shù)健運(yùn)中州，中州健則運(yùn)化濕濁，共奏活血消痰之功。佐藥山楂、神曲藥食同源，既可消食降脂，又能行氣散瘀。柴胡、虎杖、黃連為使既可升清降濁，又可疏肝解郁，使得肝郁得伸，氣機(jī)調(diào)暢，痰不自凝。大黃蕩滌腸胃，痰濕、瘀血得以出路，既助王棗、荷葉、黃連、白術(shù)濕熱得瀉，又增丹參活血祛瘀生新之效，為全方之調(diào)和。穴位貼敷佐以垂盆草再增清熱利濕之功，白芥子、姜汁發(fā)揮行氣祛痰作用，冰片、吳茱萸辛香走竄引諸藥透皮吸收，均為引經(jīng)藥。豐隆穴為祛痰要穴，有除濕祛痰的效果，足三里為足陽(yáng)明胃經(jīng)合穴，有“肚腹三里留”之稱，兩穴配合共奏扶正祛邪之功效。以上諸藥相配，攻補(bǔ)兼施，既能健脾滲濕，又可化痰祛瘀，臨床上也常用于治療脾虛濕盛、痰瘀互結(jié)型肥胖、糖尿病及代謝綜合征。NAFLD主要發(fā)病機(jī)制為“二次打擊”學(xué)說(shuō)[13]，高脂飲食或肥胖造成脂肪在體內(nèi)大量蓄積，干擾了能量代謝，導(dǎo)致胰島素抵抗、高胰島素血癥的發(fā)生，致使大量游離脂肪酸在肝臟內(nèi)合成TG，造成肝細(xì)胞脂肪變性，進(jìn)而引起氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)而形成了“二次打擊”[14]，因此減少肝臟中脂肪蓄積的同時(shí)減輕機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)對(duì)緩解NAFLD患者肝臟病理?yè)p傷有著重要的意義[15]。二甲雙胍能緩解胰島素抵抗，提高外周組織對(duì)葡萄糖的攝取及利用，有抗脂肪酸氧化的作用，但作用有限[16，17]。阿托伐他汀可糾正體內(nèi)血脂異常，減少肝內(nèi)脂質(zhì)物質(zhì)的蓄積，促使患者肝功能進(jìn)一步改善[18，19]。本研究顯示，對(duì)照組患者治療后ALT、AST、TG、TC等指標(biāo)較治療前改善，卻在降低HOMA-IR指數(shù)方面作用有限，與上述研究一致，且ALT、AST、TG、TC指標(biāo)改善幅度較治療組小。兩組患者治療后SOD水平高于治療前水平、MDA水平低于治療前水平，且治療組優(yōu)于對(duì)照組，表明王棗荷葉調(diào)脂湯聯(lián)合穴位貼敷具有緩解氧化應(yīng)激、改善炎癥反應(yīng)等作用，與二甲雙胍在抗脂肪酸氧化方面有協(xié)同作用。

綜上所述，應(yīng)用王棗荷葉調(diào)脂湯聯(lián)合穴位貼敷在臨床癥狀及體征改善中優(yōu)于單純應(yīng)用常規(guī)治療，改善了NAFLD患者脅肋疼痛、脘腹脹滿、食少納呆、倦怠乏力等癥狀。從NAFLD的發(fā)病機(jī)制來(lái)講，王棗荷葉調(diào)脂湯聯(lián)合穴位貼敷不僅能緩解糖脂代謝障礙造成的脂類沉積、胰島素抵抗，同時(shí)還能減輕脂質(zhì)過(guò)氧化造成的氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，后續(xù)可從組學(xué)研究層面進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究王棗荷葉調(diào)脂湯治療NAFLD的機(jī)制及通路。本研究存在一定的不足，如樣本量較少、未長(zhǎng)期隨訪等，結(jié)果可能存在偏倚，并且無(wú)法有效評(píng)價(jià)NAFLD的長(zhǎng)期療效，后續(xù)將著手改善不足以獲得更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。