李 磊 王常杰 孫 川

唐山市人民醫(yī)院肝膽外科 (河北 唐山，063001)

肝癌是一種肝臟惡性腫瘤，早期無特異性癥狀，多表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、乏力、腹脹、納差、消瘦等，若不及時(shí)治療則會(huì)導(dǎo)致上消化道出血、肝臟破裂出血、腎臟衰竭等并發(fā)癥，危害人們健康安全[1,2]。目前臨床對于原發(fā)性肝癌的治療以手術(shù)切除病灶為主，對于不適合手術(shù)切除的肝癌患者以肝動(dòng)脈化療栓塞治療為主，通過注入碘化油等栓塞劑進(jìn)行化療栓塞。而中晚期肝癌患者因病情進(jìn)展錯(cuò)過手術(shù)治療機(jī)會(huì)，只能進(jìn)行化療栓塞。超選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(S-TACE)是近年來被廣泛應(yīng)用的一種創(chuàng)傷小、安全性高的治療手段。但該治療方式可能引起缺氧，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管新生，進(jìn)而增加病灶轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，不利于患者病情控制[3,4]。本研究以槐耳顆粒聯(lián)合S-TACE治療中晚期肝癌患者，探討臨床治療的可行性方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取唐山市人民醫(yī)院2018年7月至2019年12月收治的76例中晚期肝癌患者，男58例，女18例；年齡25～78歲，平均(51.48±4.33)歲，按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為兩組。觀察組患者38例，男28例，女10例；年齡25～75歲，平均(50.75±4.38)歲；肝癌分型：巨塊型12例、彌漫型10例、結(jié)節(jié)型16例；肝癌分期：Ⅱ期11例、Ⅲ期18例、Ⅳ期9例。對照組患者38例，男30例，女8例；年齡26～78歲，平均(52.46±4.32)歲；肝癌分型：巨塊型10例、彌漫型9例、結(jié)節(jié)型19例；肝癌分期：Ⅱ期13例、Ⅲ期10例、Ⅳ期15例。兩組患者性別(χ2=0.291，P=0.589)、年齡(t=1.713，P=0.091)、肝癌分型(χ2=0.492，P=0.782)、肝癌分期(χ2=3.952，P=0.139)等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：2018-KYLN-025)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡>18歲；②肝癌TNM分期Ⅱ～Ⅳ期；③生存期>3個(gè)月；④無手術(shù)適應(yīng)證或不愿手術(shù)治療者；⑤患者知情且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②認(rèn)知功能障礙或精神疾病者；③妊娠期及哺乳期婦女；④進(jìn)行過相關(guān)治療者(如靶向及免疫治療等)；⑤拒絕或不配合研究者。

1.3 治療方法 對照組患者予以S-TACE治療，方法如下：患者入室后建立靜脈通道，仰臥位下定位右股動(dòng)脈以改良Seldinger法進(jìn)行穿刺，固定動(dòng)脈鞘和導(dǎo)管，進(jìn)行肝動(dòng)脈、側(cè)肢供血?jiǎng)用}造影，觀察病灶組織大小、位置、數(shù)量、血管特征等情況，然后在導(dǎo)絲的引導(dǎo)下以2.3 F型微導(dǎo)管超選擇性置入患者病灶動(dòng)脈中，并經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入適量碘化油乳劑(碘化油10 ml、奧沙利鉑50 mg、5-氟尿嘧啶1.0 g及吡柔比星20 mg)，再根據(jù)患者造影結(jié)果選擇合適的栓塞劑，用明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞，密切觀察對門靜脈小分支，若局部顯影出現(xiàn)時(shí)，則達(dá)到栓塞效果。最后在栓塞結(jié)束前再次進(jìn)行造影，觀察其腫瘤組織血供情況，若無血供即可結(jié)束栓塞，進(jìn)行包扎穿刺點(diǎn)，防止持續(xù)出血。根據(jù)肝功能情況決定下一次TACE時(shí)間，一般6周～2個(gè)月后進(jìn)行第2次化療栓塞。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合槐耳顆粒進(jìn)行治療，口服槐耳顆粒(啟東蓋天力藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20000109)20 g/袋/次，3次/d。兩組患者均持續(xù)治療1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于治療前和治療2周后，取患者空腹靜脈血約5 ml，3 000 r/min，離心10 min，取上清液置于-70℃儲(chǔ)存，進(jìn)行肝功能指標(biāo)、甲胎蛋白(AFP)、凝血酶原時(shí)間(PT)及KPS評分、血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)和血清協(xié)同刺激分子B7家族3(B7-H3)水平等指標(biāo)評估及測定。

1.4.1 臨床療效 根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估，治療后經(jīng)影像學(xué)檢查顯示動(dòng)脈期末未出現(xiàn)靶病灶強(qiáng)化征為完全緩解；治療后經(jīng)影像學(xué)檢查顯示動(dòng)脈期末靶病灶組織無強(qiáng)化，病灶直徑縮小30%以上為部分緩解；治療后經(jīng)影像學(xué)檢查顯示病灶直徑縮小不到30%為疾病穩(wěn)定；治療后經(jīng)影像學(xué)檢查顯示出現(xiàn)新病灶組織則為疾病進(jìn)展。(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%=治療總有效率。

1.4.2 肝功能指標(biāo) 使用美國貝克曼庫爾公司全自動(dòng)生化檢測儀，測定兩組患者天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血清白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)等肝功能指標(biāo)水平。

1.4.3 AFP及PT 使用羅氏公司全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑，采用化學(xué)發(fā)光法測定兩組患者AFP水平，并使用全自動(dòng)凝血分析儀及配套試劑測定PT。

1.4.4 血清TGF-β1和B7-H3水平 使用全自動(dòng)生化分析儀，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定患者血清TGF-β1、B7-H3水平，試劑盒分別購自上海斯坦福生物科技發(fā)展有限公司和上海恒遠(yuǎn)生物科技有限功能，均根據(jù)相關(guān)操作嚴(yán)格按配套試劑盒進(jìn)行。

1.4.5 血清堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、異常凝血酶原(DCP)水平 使用日立7170全自動(dòng)生化分析，檢測血清ALP、GGT水平，試劑盒由日本和光株式會(huì)社提供。使用美國Sigma公司試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清DCP水平。

1.4.6 KPS評分 采用KPS評分對兩組患者生存質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，總分100分。100分表示可正?；顒?dòng)，無癥狀和體征；90分表示能正?；顒?dòng)，輕微癥狀和體征；80分表示勉強(qiáng)正常活動(dòng)，有一些癥狀和體征；70分表示生活可自理，但無法正常生活工作；60分表示生活大部分可自理，偶爾需要他人幫助；50分表示常需要人照顧；40分表示生活不能自理，需要特別照顧和幫助；30分表示生活嚴(yán)重不能自理；20分表示病重需住院治療；10表示危重鄰近死亡；0分表示死亡。分值與健康狀況成正比。

1.4.7 不良反應(yīng) 記錄兩組患者發(fā)熱、惡心嘔吐、腹瀉、腹痛、高血壓、手足綜合征、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，兩組患者臨床癥狀均得到顯著改善，且觀察組治療總有效率顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 見表2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者AFP、PT比較 見表3。

表3 兩組患者甲胎蛋白、凝血酶原時(shí)間比較

2.4 兩組患者血清TGF-β1、B7-H3水平比較 見表4。

表4 兩組患者血清TGF-β1、B7-H3水平比較

2.5 兩組患者血清DCP、ALP、GGT水平比較 見表5。

表5 兩組血清DCP、ALP、GGT水平比較

2.6 兩組患者KPS評分比較 治療前，觀察組患者KPS評分(72.36±22.45)分，與對照組(71.42±21.38)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者KPS評分均顯著升高(P<0.05)，且觀察組(87.67±11.39)分，對照組(80.58±11.34)分，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后，觀察組患者出現(xiàn)2例輕度惡心嘔吐(5.26%)，1例輕度腹瀉(2.63%)，1例手足綜合征(2.63%)，不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.53%。對照組患者出現(xiàn)1例惡心嘔吐(2.63%)，2例手足綜合征(5.26%)，不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.89%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

原發(fā)性肝癌是臨床較為常見的惡性腫瘤，死亡率較高，且呈上升趨勢，手術(shù)切除是肝癌患者最有效的治療手段，但由于原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，進(jìn)展較快，早期診斷較困難，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，錯(cuò)過了最佳手術(shù)時(shí)間[5,6]。S-TACE作為一種微創(chuàng)療法是中晚期肝癌患者較常使用的治療方式，但術(shù)后腹痛、惡心嘔吐等不良反應(yīng)影響患者生命質(zhì)量?；倍w粒具有活血、固本作用，是肝癌輔助治療藥物[7,8]。因此，為進(jìn)一步提高中晚期肝癌患者生存質(zhì)量，延長生存期，研究以槐耳顆粒聯(lián)合S-TACE進(jìn)行治療，觀察其對血清TGF-β1與B7-H3的影響，療效滿意。

研究通過對唐山市人民醫(yī)院76例中晚期肝癌患者予以槐耳顆粒聯(lián)合S-TACE治療，結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率顯著優(yōu)于對照組，說明槐耳顆粒聯(lián)合S-TACE可有效消除靶病灶，緩解疾病進(jìn)展，效果優(yōu)于單一S-TACE治療[9,10]。究其原因，TACE通過將栓塞劑和化療藥混合后注入中晚期肝癌患者病灶組織功能動(dòng)脈中，影響病灶組織供血，使其缺氧、缺血，從而消滅病灶組織，阻斷其生長。但S-TACE術(shù)后缺氧情況，可促使腫瘤因子再生、增殖，增加病灶轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此單一S-TACE治療對于中晚期肝癌患者生存期的延長和生命質(zhì)量的提高效果不理想[11,12]。槐耳顆粒是一種含有多種有機(jī)成分的中成藥制劑，具有阻滯抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，從而對肝癌細(xì)胞進(jìn)行消滅、殺傷，并通過阻斷信號(hào)通路抑制肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤血管再生，提高免疫功能，改善肝細(xì)胞功能，提高治療效果[13,14]。因此，槐耳顆粒聯(lián)合S-TACE治療彌補(bǔ)了S-TACE的不足，近期臨床療效效果更好。治療后，觀察組AST、ALT、TBil、DCP、ALP、GGT水平低于對照組，Alb高于對照組(P<0.05)，說明槐耳顆粒聯(lián)合S-TACE治療后中晚期肝癌患者肝功能顯著改善。AST、ALT、Alb、TBil、DCP、ALP、GGT等均是衡量肝功能的重要參考指標(biāo)，AST、ALT水平升高，提示肝細(xì)胞壞死，TBil水平升高，肝功能下降。Alb降低肝細(xì)胞蛋白質(zhì)流失，肝硬化發(fā)生，肝臟功能受損。DCP水平升高多見于肝癌，ALP、GGT在肝炎、肝硬化時(shí)升高，反映肝細(xì)胞損傷。栓塞劑在病灶組織中使得病灶組織缺血、缺氧，消滅病灶組織，但也同時(shí)損害了肝細(xì)胞，使肝功能受損，因此，中晚期肝癌患者因肝細(xì)胞功能受損，其水平異常變化，經(jīng)治療后改善提示肝細(xì)胞損傷得以恢復(fù)[15,16]。而槐耳顆粒通過抑制細(xì)胞增殖和阻斷肝癌細(xì)胞侵襲，改善了肝細(xì)胞功能，促進(jìn)了免疫功能的調(diào)節(jié)，進(jìn)而改善了肝損傷。治療后，兩組患者血清TGF-β1和血清B7-H3水平較治療前顯著下降，且觀察組患者血清TGF-β1、B7-H3、AFP水平較對照組患者更低(P<0.05)，說明槐耳顆粒聯(lián)合S-TACE治療后中晚期肝癌患者血清TGF-β1和血清B7-H3水平及AFP水平下降更明顯，凝血酶原時(shí)間更短。TGF-β1是一種細(xì)胞生長和分化的調(diào)節(jié)因子，正常水平時(shí)具有調(diào)節(jié)肝細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，在肝癌、結(jié)直腸癌、等多種腫瘤中呈高表達(dá)，水平升高提示細(xì)胞癌變和不受控增殖，在肝癌進(jìn)展中具有重要作用[17,18]。調(diào)降TGF-β1水平后，可刺激血管生成和免疫抑制，促進(jìn)免疫蛋白表達(dá)，改善腫瘤生長環(huán)境，促進(jìn)腫瘤血管生長抑素的表達(dá)，抑制肝癌細(xì)胞生長和增殖，阻止肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，從而改善病情進(jìn)展[19,20]。B7-H3是免疫調(diào)節(jié)分子，具有微調(diào)免疫應(yīng)答，在炎癥或腫瘤時(shí)調(diào)控異常，同時(shí)可抑制T細(xì)胞活性，經(jīng)治療調(diào)降B7-H3水平后，可發(fā)揮其對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[21,22]。而AFP是原發(fā)性肝癌腫瘤標(biāo)志物，肝細(xì)胞癌變時(shí)，水平升高，在治療后降低。因此，較低水平的血清TGF-β1和B7-H3及AFP表達(dá)預(yù)示疾病控制情況良好，對于預(yù)后具有一定意義[23]。另外，治療后觀察組患者KPS評分顯著高于對照組患者，而不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，說明槐耳顆粒聯(lián)合S-TACE治療有助于提高中晚期肝癌患者生命質(zhì)量，安全性較好，具有較高可行性。這可能是抗腫瘤治療通過消滅病灶，抑制腫瘤細(xì)胞生長，延緩病情進(jìn)展，改善肝細(xì)胞功能，進(jìn)行改善了肝損傷情況，提高了患者生命質(zhì)量?；倍w粒作為中成藥制劑，不良反應(yīng)較輕，聯(lián)合治療提高了近期臨床治療效果，抑制了肝癌組織侵襲和遷移，為長期預(yù)后提供指導(dǎo)依據(jù)。

綜上所述，槐耳顆粒聯(lián)合S-TACE治療對中晚期肝癌可有效消除病灶，提高近期臨床療效，抑制肝癌組織增殖、生長，改善肝功損傷，提高患者生命質(zhì)量，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。