呂易非 李紫凡 邵褀睿 韓江莉

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100191)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)是臨床急癥,盡快開通病變血管對于改善患者預(yù)后有重要意義。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)是ACS的主要治療方法。阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)是PCI圍手術(shù)期及術(shù)后常規(guī)方案。大量研究已證實(shí)與阿司匹林單藥相比,DAPT可顯著減少缺血事件,如心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和支架血栓等。然而,臨床上有部分行PCI的ACS患者屬于高出血風(fēng)險患者。常規(guī)的DAPT策略可能導(dǎo)致這類患者出血事件增加,影響其預(yù)后。因此,臨床工作中應(yīng)積極識別高出血風(fēng)險患者群體,并采取合理的策略調(diào)整以減少出血事件帶來的不良預(yù)后。現(xiàn)綜述ACS合并高出血風(fēng)險患者抗血小板治療研究進(jìn)展,以期為此類患者的抗血小板治療提供臨床借鑒。

1 高出血風(fēng)險ACS患者的臨床現(xiàn)狀

對于接受PCI的高出血風(fēng)險ACS患者進(jìn)行識別和管理是非常重要的,但如何定義高出血風(fēng)險人群尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?；趯ΜF(xiàn)有證據(jù)的回顧,由高出血風(fēng)險學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(ARC-HBR)制定的共識文件提出了接受PCI患者高出血風(fēng)險的定義,共有20項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn),包括14項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和6項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)[1]。14項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)包括需長期應(yīng)用口服抗凝藥物、嚴(yán)重或終末期慢性腎臟病[估算的腎小球?yàn)V過率<30 mL/(min·1.73 m2)]、貧血(血紅蛋白<110 g/L)、6個月內(nèi)發(fā)生需住院或輸血的自發(fā)性出血(或反復(fù)發(fā)作)等。6項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)包括年齡≥75歲、中度慢性腎臟病[估算的腎小球?yàn)V過率 30～59 mL/(min·1.73 m2)]、血紅蛋白(男性110～129 g/L,女性110～119 g/L)、長期應(yīng)用口服非甾體抗炎藥或類固醇類藥物等。如果滿足至少1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或者2項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn),可認(rèn)為該患者屬于高出血風(fēng)險,需要警惕。ARC-HBR高出血風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)在臨床實(shí)際及研究中獲得了廣泛應(yīng)用,有利于未來臨床研究入排標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步規(guī)范。

對于接受PCI的ACS患者,高出血風(fēng)險與較高的凈臨床不良事件發(fā)生率相關(guān)[1]。其中既包括PCI后 3～12 個月的大出血,也包括主要不良心腦血管事件。常規(guī)DAPT方案最大的副作用為出血風(fēng)險的增加,這對于本身出血風(fēng)險高的患者來說可能是嚴(yán)重甚至致命的。因此,進(jìn)行PCI后抗血小板治療之前,應(yīng)充分權(quán)衡出血和缺血風(fēng)險,以正確選擇治療策略,保證治療的安全性和有效性。

大多數(shù)關(guān)于PCI后出血事件的數(shù)據(jù)來自DAPT研究或PCI注冊登記研究,而高出血風(fēng)險患者通常被排除在這些研究之外。在實(shí)際臨床工作中,ACS伴高出血風(fēng)險的患者也往往面臨艱難的醫(yī)療抉擇。常有為了避免術(shù)后使用抗血小板藥導(dǎo)致嚴(yán)重出血而延誤甚至放棄手術(shù)的病例,對患者的預(yù)后有重大的不利影響。此外,多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示,東亞和高加索患者缺血/出血閾值存在種族差異。東亞患者的血栓事件較少,出血事件較多,這個概念被稱為“亞洲悖論”[2]。這個現(xiàn)象可能與東亞人群較低的體重指數(shù)[3]和血栓相關(guān)因子的遺傳多態(tài)性[4]等因素有關(guān)。鑒于中國ACS患者基數(shù)巨大,為高出血風(fēng)險人群設(shè)計合理的抗血小板策略有重大的流行病學(xué)意義。綜上所述,東亞高出血風(fēng)險患者群體的PCI后抗血小板治療策略尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),需更多的關(guān)注與研究。

2 高出血風(fēng)險患者的抗血小板治療策略

高出血風(fēng)險患者PCI后往往需使用不同于低出血風(fēng)險患者的抗血小板治療策略。常用的治療策略包括更換抗血小板藥、縮短DAPT療程、使用抑制效果較弱的P2Y12受體拮抗劑的降階DAPT、使用單藥抗血小板治療(single antiplatelet therapy, SAPT)等。

2.1 抗血小板藥的選擇

阿司匹林是一種血小板環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)-1的不可逆抑制劑,通過抑制COX-1阻止血栓素A2的合成和釋放,進(jìn)而抑制血小板聚集,是抗血小板治療的基礎(chǔ)藥物。吲哚布芬是COX-1的可逆性抑制劑,與阿司匹林相比,吲哚布芬對前列腺素抑制率低、胃腸道反應(yīng)較小、出血風(fēng)險較低,目前臨床上多用于出血風(fēng)險高、阿司匹林不耐受等情況的患者[5]。

腺苷二磷酸(adenosine diphosphate, ADP)是血小板活化與聚集過程中的重要激動劑。P2Y12受體拮抗劑能阻斷ADP與血小板表面受體結(jié)合,有效地減弱ADP的級聯(lián)反應(yīng),降低血小板的聚集效應(yīng)。目前國內(nèi)常用的P2Y12受體拮抗劑有氯吡格雷和替格瑞洛,國外常用的藥物還包括普拉格雷。

氯吡格雷是臨床常用的P2Y12受體拮抗劑,經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝活化后,與P2Y12受體不可逆結(jié)合,抑制血小板的激活和聚集。傳統(tǒng)的DAPT多使用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合,但氯吡格雷抗血小板的療效存在較大的個體差異,與細(xì)胞色素P450酶基因(CYP2C19)的多態(tài)性有關(guān)。該基因的部分形式可導(dǎo)致個體對氯吡格雷反應(yīng)性低,即氯吡格雷抵抗,這種現(xiàn)象在東亞人群中尤其高發(fā)。有研究[4]表明,約60%的東亞人具有CYP2C19功能喪失等位基因,有30%的高加索人具有這些等位基因。

替格瑞洛是一種P2Y12受體可逆性抑制劑,對P2Y12受體的抑制效果較氯吡格雷更快、更顯著、持續(xù)時間更長[6]。替格瑞洛是目前國內(nèi)除氯吡格雷外唯一常用的P2Y12受體拮抗劑。關(guān)于替格瑞洛和氯吡格雷的療效和安全性對比有較多的臨床研究證據(jù)。PLATO 研究[7]表明,在接受DAPT的全人群中,與氯吡格雷相比,替格瑞洛治療ACS患者可顯著降低因血管性原因、心肌梗死或卒中的死亡率,并且不顯著增加大出血發(fā)生率。這表明在真實(shí)世界的高危患者中,替格瑞洛具有潛在的凈臨床益處。歐洲一項(xiàng)針對接受DAPT全人群的多中心頭對頭研究[8]佐證了上述結(jié)果。然而,CHANGE DAPT針對高出血風(fēng)險患者的亞組分析[9]顯示,在連續(xù)使用基于氯吡格雷和替格瑞洛的DAPT的高出血風(fēng)險患者中,替格瑞洛治療期間的大出血發(fā)生率顯著較高(5.0% vs 1.7% ;調(diào)整后HR=3.70,P=0.03),而缺血性事件發(fā)生率無顯著差異(6.6% vs 8.0%;調(diào)整后HR=1.23,P=0.54)。使用替格瑞洛的大出血風(fēng)險只限于高出血風(fēng)險患者,非高出血風(fēng)險患者中兩種藥物的出血和缺血性結(jié)局無顯著差異。START-ANTIPLATELET研究[10]的亞組分析顯示,在真實(shí)世界的高出血風(fēng)險ACS患者中,以氯吡格雷為基礎(chǔ)的DAPT通常優(yōu)于以替格瑞洛為基礎(chǔ)者。但校正潛在混雜因素后,替格瑞洛和氯吡格雷在出血或缺血事件方面未觀察到差異。

普拉格雷是一種噻吩吡啶前藥,與氯吡格雷相比,對血小板的抑制作用更顯著,起效更快,導(dǎo)致心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險較低,但與更高的大出血風(fēng)險相關(guān)[11]。ISAR-REACT 5試驗(yàn)[12]中直接比較了替格瑞洛和普拉格雷,參加試驗(yàn)的4 018例ACS患者中,普拉格雷組的死亡、心肌梗死或卒中發(fā)生率顯著低于替格瑞洛組,大出血發(fā)生率兩組之間無顯著差異。這些發(fā)現(xiàn)與其他研究獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)一致。

綜上所述,替格瑞洛和普拉格雷抗血小板的效果強(qiáng)于氯吡格雷,有助于降低缺血事件發(fā)生的風(fēng)險。對于普通人群,使用替格瑞洛和普拉格雷替代氯吡格雷不會增加出血風(fēng)險,帶來臨床獲益;但對于高出血風(fēng)險患者,這兩種藥物可能導(dǎo)致更高的大出血發(fā)生率,降低了抗血小板治療的安全性,應(yīng)慎重選用。

2.2 DAPT療程調(diào)整與單藥治療

對于ACS接受PCI植入支架的患者,目前國內(nèi)指南推薦的常規(guī)術(shù)后抗血小板治療策略為阿司匹林合并替格瑞洛或氯吡格雷治療12個月,對于高出血風(fēng)險人群推薦調(diào)整為阿司匹林合并氯吡格雷或替格瑞洛至少3個月,之后使用單藥治療12～24個月。眾多臨床研究顯示,長期的DAPT(12個月及以上)增加了出血事件發(fā)生風(fēng)險,不是高出血風(fēng)險患者的最優(yōu)抗血小板治療方案,但具體的推薦DAPT時長仍有爭議。I LOVE IT 2研究的亞組分析[13]顯示,6個月和12個月的DAPT在出血和缺血事件的發(fā)生率上均無顯著差異。目前,多數(shù)研究聚焦于短期DAPT(3個月)后轉(zhuǎn)為單藥治療。TICO研究[14]表明,3個月阿司匹林+替格瑞洛DAPT后替格瑞洛單藥治療與12個月相同DAPT相比,出血事件及主要不良心腦血管事件發(fā)生率較低,缺血事件的風(fēng)險不增加。TWILIGHT-HBR研究[15]得出了相似的結(jié)論。PRECISE-DAPT研究[16]認(rèn)為3～6個月DAPT后阿司匹林單藥治療的出血風(fēng)險低于長期DAPT(12～24個月),且抗缺血效果不劣于長期DAPT?？傊?臨床證據(jù)表明3個月的DAPT序貫阿司匹林或P2Y12受體拮抗劑的單藥治療對于高出血風(fēng)險患者兼具安全和有效的優(yōu)勢。

許多臨床研究也為超短期DAPT(1個月)提供了支持性證據(jù)。MASTER DAPT研究[17]表明,對于高出血風(fēng)險患者,1個月DAPT后11個月SAPT的出血及缺血風(fēng)險均低于至少6個月的DAPT后SAPT。Onyx ONE US研究[18]也得到了相似的結(jié)論。XIENCE 28及XIENCE 90研究[19]顯示,DAPT 1個月或3個月繼以阿司匹林單藥治療患者缺血性結(jié)局風(fēng)險不高于接受12個月的標(biāo)準(zhǔn)DAPT缺血事件的歷史隊列患者,并且支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率及大出血風(fēng)險均降低。其亞組分析[20]顯示與3個月的DAPT相比,1個月的DAPT繼以阿司匹林單藥治療組缺血事件發(fā)生率相似,而根據(jù)2011年出血學(xué)術(shù)研究會(Bleeding Academic Research Consortium, BARC)制定的出血分型標(biāo)準(zhǔn),BARC 2～5型和BARC 3～5型出血均減少。MASTER DAPT研究的亞組分析[21]也顯示,1個月DAPT對出血和缺血事件的預(yù)防作用均優(yōu)于3個月DAPT。綜上,1個月的超短期DAPT的安全性和有效性均有臨床證據(jù)支持,具有潛在的臨床價值。

3 其他降低出血風(fēng)險的方式

3.1 手術(shù)入路

盡管股動脈入路是PCI的經(jīng)典路徑,但由于股動脈位置較深,血流速度較快,尤其對于高出血風(fēng)險患者,發(fā)生股動脈出血并發(fā)癥的風(fēng)險相對較高[22]。隨著技術(shù)的進(jìn)步,橈動脈入路已成為目前的首要推薦[23-24]。對于ST段抬高型心肌梗死患者,橈動脈入路已作為Ⅰ類推薦用于直接PCI[25]。與股動脈入路相比,橈動脈入路在減少患者血管并發(fā)癥及主要不良心血管事件發(fā)生的同時,可減少患者大出血的發(fā)生。一項(xiàng)薈萃分析[26]納入29 352例接受了冠狀動脈造影和/或PCI的患者。其中14 819例患者接受橈動脈入路,14 533例接受股動脈入路。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與股動脈入路相比,橈動脈入路顯著降低患者全因死亡率(RR=0.74,95%CI0.61～0.88,P=0.001)、大出血發(fā)生率(RR=0.53,95%CI0.43～0.65,P<0.000 01)、主要不良心血管事件發(fā)生率(RR=0.82,95%CI0.74～0.91,P=0.000 2)和血管并發(fā)癥發(fā)生率(RR=0.37,95%CI0.29～0.48,P<0.000 01)。2016年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析[27]與此類似,同樣證明與股動脈入路相比,橈動脈入路可降低死亡率和主要不良心血管事件發(fā)生率并提高安全性,減少大出血和血管并發(fā)癥的發(fā)生。此外,2015年發(fā)表在Lancet雜志上的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)[28]納入8 404例ACS患者,并將患者隨機(jī)分配至橈動脈(n=4 197)或股動脈(n=4 207)入路進(jìn)行冠狀動脈造影和PCI。該研究發(fā)現(xiàn)與股動脈入路相比,橈動脈入路可通過減少大出血和降低全因死亡率來減少凈臨床不良事件的發(fā)生。盡管如此,由于橈動脈相對于股動脈,血管更細(xì)小且更易痙攣,手術(shù)難度增大,導(dǎo)致手術(shù)時間延長,進(jìn)而導(dǎo)致輻射暴露水平升高[29]。因此,在進(jìn)行橈動脈入路手術(shù)時,應(yīng)盡可能加快手術(shù)速度,完善預(yù)防措施,使輻射暴露水平最低化。

3.2 質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用

PCI后患者長期DAPT過程中最常見的非穿刺部位出血為消化道出血[30]。主要原因如下：阿司匹林一方面直接破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障;另一方面通過抑制胃黏膜COX-1和COX-2,削弱前列腺素E2帶來的黏膜保護(hù)作用;通過這兩個方面,造成消化道黏膜損傷,并可能引起消化道出血[31]。氯吡格雷通過非競爭性抑制ADP受體,導(dǎo)致新生血管形成減少,使消化道黏膜受損后的修復(fù)減慢,增加出血風(fēng)險[31]。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)通過阻斷胃壁細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶抑制胃酸分泌,從而起到治療潰瘍、抑制出血的作用[31]。2020年ESC非持續(xù)性ST段抬高型ACS管理指南[32]推薦,具有消化道出血高風(fēng)險的非持續(xù)性ST段抬高型ACS患者在長期DAPT期間應(yīng)聯(lián)合使用PPI。但由于PPI的代謝主要由CYP2C19介導(dǎo),可能導(dǎo)致氯吡格雷療效降低[33]。故臨床用藥時,應(yīng)優(yōu)先使用受CYP2C19影響小的PPI,如泮托拉唑和雷貝拉唑等[24]。

總之,多數(shù)臨床研究結(jié)果支持高出血風(fēng)險的ACS患者應(yīng)接受規(guī)范的抗血小板治療,可通過選擇作用較弱的P2Y12受體拮抗劑,適當(dāng)縮短DAPT的療程、選擇SAPT以保證其安全性和有效性。此外,合理選擇橈動脈入路的介入操作、使用PPI等方式也有助于降低高出血風(fēng)險患者的出血風(fēng)險。隨著更多納入高出血風(fēng)險患者的臨床研究及專注于高出血風(fēng)險人群亞組分析的開展,高出血風(fēng)險ACS患者的DAPT及其他降低出血風(fēng)險的治療方式將會獲得更加充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。