文 韓靜（天津市第一中心醫(yī)院）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是與胰島素抵抗（IR）密切相關(guān)的代謝性肝臟損害，病理學(xué)改變以肝細(xì)胞脂肪變性為主，包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相關(guān)性肝硬化及肝細(xì)胞癌。其中IR是NAFLD的核心病理生理基礎(chǔ)，隨著IR進(jìn)展，可促使胰島β細(xì)胞分泌功能受損，并引起2型糖尿病(T2DM），還可加重肝臟炎癥和纖維化，進(jìn)一步損傷肝臟加劇IR，形成惡性循環(huán)。NAFLD與T2DM共患，肝臟脂肪變更易向終末期肝病進(jìn)展，肝癌發(fā)生風(fēng)險倍增，同時患者的糖脂紊亂更難被糾正，顯著增加T2DM相關(guān)心血管并發(fā)癥的死亡率。因此選擇合理的治療策略，個體化的綜合治療控制血糖并延緩肝病惡化，降低心血管發(fā)病風(fēng)險，對于改善NAFLD合并T2DM患者的預(yù)后具有重要意義。

一、減重治療

超重/肥胖是IR、NAFLD以及T2DM共同的獨(dú)立危險因素和常見臨床特征，僅通過減重可有效治療NAFLD，有效的體重管理也是改善血糖控制、降低心血管并發(fā)癥危害、提高患者生活質(zhì)量的前提。國內(nèi)外指南均推薦減重5%～10%為治療目標(biāo)。研究顯示體重下降3%～5%能改善肝脂肪變，要獲得肝組織學(xué)炎癥改善則至少需要減重10%以上，但即使體重減少5%也可有效改善T2DM者的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平。因此，建議所有患者避免體重的增加，肥胖或超重者體重控制至正常[體質(zhì)指數(shù)（BMI）<24 kg/m2]，減重目標(biāo)至少為5%～10%。

1.生活方式干預(yù)：

改善生活方式是所有治療的基石，包括通過戒煙、醫(yī)學(xué)營養(yǎng)干預(yù)和有計劃的體育鍛煉達(dá)到減少及維持體重不再反彈的目標(biāo)。在營養(yǎng)干預(yù)上，超重、肥胖或短期內(nèi)體重增加迅速的NAFLD患者應(yīng)結(jié)合自身理想體重（按身高減105估算）和體力活動強(qiáng)度控制膳食熱卡總量，在原來飲食習(xí)慣上減少500～ 1000 kcal，膳食構(gòu)成應(yīng)根據(jù)低能量、低脂肪、適量優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的基本原則進(jìn)行調(diào)整。運(yùn)動減重應(yīng)進(jìn)行中高強(qiáng)度有氧運(yùn)動（心率≥170減年齡），有氧運(yùn)動每天30～ 60 min，每周4次以上，累計鍛煉時間至少150 min／周。每周5次以上中等強(qiáng)度運(yùn)動是NAFLD脂肪變緩解的唯一預(yù)測因素，而通過運(yùn)動減重10%以上的患者90%肝臟NAFLD活動度評分下降，45%肝臟纖維化消退。

2.藥物治療減重：

對于生活方式干預(yù)超過6個月仍不能有效減重的重度肥胖（BMI>30 kg/m2）者，可考慮藥物輔助減重。我國批準(zhǔn)了奧利司他作為減重藥物。奧利司他對NAFLD患者肝臟組織學(xué)炎癥及脂肪變程度有一定的改善效果，而療效與其減重的效果密切正相關(guān)，其中以減重超過9%的患者改善最為顯著，但并未發(fā)現(xiàn)奧利司他能夠改善肝臟纖維化分期。奧利司他有助T2DM患者減重治療，對糖耐量狀態(tài)及血脂異常改善也有幫助。

3.手術(shù)減重：

對于極度肥胖或有嚴(yán)重肥胖并發(fā)癥的患者，如BMI>40 kg/m2的重度肥胖病患者，或肥胖癥引起心肺功能不全等應(yīng)用其他減肥治療長期無效的患者，或BMI≥32 kg/m2且連續(xù)5年以上穩(wěn)定或穩(wěn)定增加的體重，在全面評估后可考慮減重手術(shù)治療。

二、保肝治療

對于發(fā)現(xiàn)肝臟損傷的患者予以保肝抗炎藥物治療，可能在一定程度上阻止肝病進(jìn)展。目前臨床常用保肝抗炎藥物為以下4類，分別包括：（1）肝細(xì)胞膜修復(fù)劑：代表藥物為多烯磷脂酰膽堿，能夠增加細(xì)胞膜的完整性和流動性恢復(fù)肝酶活力；可以加速膜的再生和穩(wěn)定，抑制脂肪過氧化，抑制膠原合成。（2）抗炎類：代表藥物為甘草酸制劑，能抑制肝臟對糖皮質(zhì)激素的還原代謝，增強(qiáng)肝臟類固醇激素的抗炎效應(yīng)，但無糖皮質(zhì)激素的全身不良反應(yīng)；（3）抗氧化劑：代表藥物為維生素E、水飛薊素類和雙環(huán)醇，能夠有效清除自由基，抗脂質(zhì)過氧化，減輕肝細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷；（4）解毒類藥物：代表藥物為谷胱甘肽，能夠保護(hù)細(xì)胞內(nèi)蛋白的巰基不受氧化破壞，同時激活參與糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝的多種酶，從多種途徑減輕肝臟損傷。

三、糖尿病的治療

根據(jù)病情選用二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2i）抑制劑等。

上述降糖藥物大多經(jīng)肝臟代謝，治療中需注意血糖和肝功能尿常規(guī)的監(jiān)測，以免低血糖和肝損傷，泌尿系感染，如存在明顯的肝損害（例如血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限3倍）、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況不可應(yīng)用上述藥物。

四、控制其他危險因素

NAFLD的存在會增加T2DM的代謝異常的發(fā)病率，高血脂、高血壓和高尿酸的發(fā)生更加常見，針對多重危險因素的治療在NAFLD合并T2DM的管理中十分重要。

綜上，對于NAFLD合并T2DM的治療應(yīng)是采取包括改變生活方式、營養(yǎng)運(yùn)動治療、保肝抗炎以及降糖藥物治療在內(nèi)的綜合治療，每一種治療需要經(jīng)過全面權(quán)衡風(fēng)險后設(shè)計出對患者最有利的方案，并且在密切的血糖及肝功能監(jiān)測下不斷優(yōu)化。