楊昕彤 ，張悅 ，劉思夏 ，冷玲 ，2，黎瑞巧 ，2，王啟隆 ，2，3

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 301617；2.組分中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617；3.現(xiàn)代中醫(yī)藥海河實(shí)驗(yàn)室，天津 301617）

心血管疾病（CVDs）泛指心臟和血管疾病，包括冠心病、心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化（AS）等疾病[1]。CVDs嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康。世界范圍內(nèi)有31%以上的死亡由心血管疾病引起[2]，因此，迫切需要對(duì)心血管疾病的發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究，尋找新的治療藥物。

谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）是維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)所必須的抗氧化酶，具有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化的作用，是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子[3]，在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。中藥對(duì)心血管疾病有積極治療作用，且報(bào)道多種中藥通過(guò)上調(diào)GPX4改善心血管疾病，據(jù)此文章對(duì)GPX4的結(jié)構(gòu)、作用以及抑制鐵死亡的機(jī)制進(jìn)行探討，并對(duì)近年來(lái)中藥通過(guò)GPX4相關(guān)通路改善心血管疾病的研究進(jìn)行總結(jié)，以期為中藥治療心血管疾病的提供新思路。

1 GPX4的本質(zhì)

GPX4是8種谷胱甘肽過(guò)氧化物酶之一[4]，GPX4基因定位于人類(lèi)19號(hào)染色體（小鼠10號(hào)染色體）[5]，全長(zhǎng)4 kbp，廣泛分布在細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核和包括線粒體在內(nèi)的各種細(xì)胞器中。在人體中，GPX4存在胞漿（cGPX4）、線粒體（mGPX4）和精子核（snGPX4）3種不同的亞型，在不同的細(xì)胞器中發(fā)揮抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用[6]。GPX4發(fā)揮作用的過(guò)程依賴硒元素，活性位點(diǎn)含有硒代半胱氨酸，能抑制鐵催化的脂質(zhì)過(guò)氧化[7]。硒元素不僅與GPX4的合成有關(guān)，還激活轉(zhuǎn)錄因子TFAP2C和SP1以促進(jìn)GPX4的轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞內(nèi)GPX4的水平升高[8]。除了對(duì)轉(zhuǎn)錄的調(diào)控外，胱氨酸和硒代半胱氨酸作為同時(shí)參與GSH和GPX4合成的原料，可以激活雷帕霉素復(fù)合物1（mTORC1），抑制下游的真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白（4EBP），促進(jìn)GPX4的合成[9]，見(jiàn)圖1。GPX4是調(diào)控谷胱甘肽（GSH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）互相轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶[10]，GSH在GPX4的催化下可以將有毒性的脂質(zhì)過(guò)氧化物（L-OOH）轉(zhuǎn)化為無(wú)毒的脂質(zhì)醇（L-OH），清除細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物[11]?？偟膩?lái)說(shuō)，GPX4通過(guò)清除細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激。

2 GPX4的功能

2.1 GPX4與氧化應(yīng)激 GPX4被認(rèn)為是谷胱甘肽過(guò)氧化物酶家族中一種獨(dú)一無(wú)二的抗氧化酶，因其能夠直接減少生物膜和脂蛋白中的磷脂過(guò)氧化氫[12]。GPX4的3種亞型在不同的細(xì)胞器中對(duì)局部脂質(zhì)過(guò)氧化起著獨(dú)立而重要的調(diào)節(jié)作用，線粒體GPX4可以抑制線粒體中由氧化應(yīng)激引起的心磷脂過(guò)氧化，抑制細(xì)胞色素c的解離，抑制細(xì)胞損傷[13]，同時(shí)GPX4過(guò)表達(dá)恢復(fù)了由氧化應(yīng)激引發(fā)的線粒體膜電位的降低[14]。GPX4對(duì)維持細(xì)胞和機(jī)體正常生理功能發(fā)育至關(guān)重要，過(guò)表達(dá)GPX4減少了線粒體細(xì)胞色素c的釋放，抑制了氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡[15]，而GPX4基因敲除會(huì)造成機(jī)體線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激[16]，在心臟中特異性敲除GPX4小鼠表現(xiàn)為由氧化應(yīng)激引發(fā)的心源性猝死[3]，提示GPX4是細(xì)胞中不可缺少的抗氧化酶。

2.2 GPX4與鐵死亡 鐵死亡是一種非凋亡性細(xì)胞死亡現(xiàn)象，其特征是鐵依賴性的脂質(zhì)過(guò)氧化物的過(guò)度累積，引發(fā)細(xì)胞質(zhì)膜破壞，細(xì)胞死亡。鐵死亡的機(jī)制復(fù)雜，其中半胱氨酸水平、GSH的生物合成和GPX4的正常功能是抑制鐵死亡的核心。

GPX4是抑制鐵死亡發(fā)生的關(guān)鍵，其活性的喪失會(huì)導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生。化合物RSL3通過(guò)與GPX4結(jié)合使其失活誘導(dǎo)鐵死亡，過(guò)表達(dá)GPX4可以抵消RSL3的作用，證明GPX4是調(diào)控鐵死亡的關(guān)鍵因子[4]。ML162、DPI化合物、丁硫亞胺和FIN56等化合物也可直接或間接抑制GPX4的活性，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化物的過(guò)度累積從而誘發(fā)鐵死亡[4]。敲除GPX4的免疫T細(xì)胞會(huì)發(fā)生膜過(guò)氧化脂質(zhì)的快速積累和細(xì)胞死亡，表現(xiàn)為鐵死亡[17]。

GPX4在鐵死亡中的作用主要依賴于核因子紅細(xì)胞系2相關(guān)因子2（Nrf2）/胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)xc-（System xc-）軸，System xc-是調(diào)控 GPX4 底物GSH合成的關(guān)鍵系統(tǒng)，在GPX4上游發(fā)揮作用。GSH是細(xì)胞中重要的抗氧化劑，由溶質(zhì)載體家族3成員2（SLC3A2）和溶質(zhì)載體家族 7 成員 11（SLC7A11）組成的System xc-通過(guò)調(diào)控半胱氨酸合成調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)GSH的水平[18]。System xc-是受轉(zhuǎn)錄因子Nrf2調(diào)控的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一，激活Nrf2可以上調(diào)SLC7A11的表達(dá)，增加GSH含量并抑制Gpx4的降解[19]。Nrf2在激活GPX4的同時(shí)，還促進(jìn)了GSH合成相關(guān)蛋白[谷氨酸-半胱氨酸酶催化亞單位（GCLC）和谷胱甘肽合成酶（GSS）]的表達(dá)，增加GSH含量，通過(guò)GPX4發(fā)揮作用，抑制鐵死亡[20]。抑制System xc-也通過(guò)影響GPX4的活性誘導(dǎo)鐵死亡，小分子化合物Erastin可通過(guò)抑制System xc-降低GSH含量，進(jìn)而影響GPX4活性，使細(xì)胞內(nèi)ROS和脂質(zhì)過(guò)氧化水平升高，從而誘發(fā)鐵死亡[21]，見(jiàn)圖1。綜上所述，GPX4是調(diào)控鐵死亡的關(guān)鍵蛋白，其活性的喪失會(huì)引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化進(jìn)而引發(fā)鐵死亡。

圖1 GPX4相關(guān)通路在鐵死亡中的作用Fig.1 Role of GPX4-related pathways in iron death

3 GPX4與心血管疾病

心血管疾病的發(fā)生涉及細(xì)胞死亡、炎癥、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化等過(guò)程，研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡在AS、心肌梗死（MI）導(dǎo)致的缺血/再灌注損傷（MI/RI）以及其他心肌病中均有參與。GPX4作為細(xì)胞發(fā)揮抗氧化和抗鐵死亡的重要靶點(diǎn)，在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要的角色。因此明確GPX4在不同心血管疾病中的作用尤為重要。

3.1 GPX4與AS AS是慢性血管炎癥性疾病，以脂代謝紊亂為特征，內(nèi)皮損傷為主要表型。GPX4通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化應(yīng)激，減少平滑肌增殖參與了AS的發(fā)展。

內(nèi)皮損傷是AS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中最顯著的損傷，在高脂飼料喂養(yǎng)的載脂蛋白E缺陷小鼠（ApoE-/-）和氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導(dǎo)的小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)GPX4表達(dá)的下降，引起脂質(zhì)過(guò)氧化水平增加，進(jìn)而誘發(fā)鐵死亡，給予鐵死亡抑制劑Fer-1后GPX4表達(dá)水平上調(diào)，血管內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化程度降低，表明GPX4通過(guò)抑制鐵死亡減輕AS的損傷[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)在ApoE-/-小鼠中過(guò)表達(dá)GPX4可通過(guò)抑制小鼠動(dòng)脈中的脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)延緩AS的發(fā)展[23]。同樣，在體外實(shí)驗(yàn)中，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）中過(guò)表達(dá)GPX4可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激改善過(guò)氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[24]。這些研究表明GPX4通過(guò)發(fā)揮抗氧化應(yīng)激和抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用保護(hù)內(nèi)皮，減輕AS的損傷。

平滑肌的增殖是AS的早期事件之一，ox-LDL會(huì)引發(fā)平滑肌過(guò)度增殖。通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒基因轉(zhuǎn)移技術(shù)，在兔腹主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)GPX4顯著降低了ox-LDL誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞的增殖[25]。這些結(jié)果揭示了GPX4在維持血管壁完整性和正常內(nèi)皮細(xì)胞功能方面的抗氧化應(yīng)激和抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用。綜上所述，GPX4是血管內(nèi)皮細(xì)胞中關(guān)鍵抗氧化因子，通過(guò)發(fā)揮抗氧化作用改善AS損傷，是治療AS的潛在靶點(diǎn)。

3.2 GPX4與MI和再灌注 MI是臨床常見(jiàn)的高危心血管疾病。定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，左前降支結(jié)扎后可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞GPX4蛋白水平下降，并在早期誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化物累積，這種脂質(zhì)累積可被Fer-1抑制[26]，證明在MI過(guò)程中GPX4表達(dá)的降低引發(fā)了鐵死亡，誘發(fā)了心肌損傷。

目前，對(duì)MI的主要治療方法是盡快恢復(fù)缺血心肌的血液灌流，稱為再灌注（I/R）。然而，I/R的過(guò)程中，缺血心肌會(huì)通過(guò)氧化產(chǎn)生自由基，對(duì)心臟組織造成進(jìn)一步的損傷，包括氧化應(yīng)激、炎癥等，因此，減少I(mǎi)/R對(duì)心肌細(xì)胞的損傷對(duì)MI的治療和預(yù)后至關(guān)重要。最近有研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠I/R模型中，GPX4水平隨著I/R時(shí)間的延長(zhǎng)而下降，同時(shí)伴隨著鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化水平的升高，在再灌注期發(fā)生了由GPX4表達(dá)下降引發(fā)的鐵死亡[27]。在小鼠心臟I/R模型中，在再灌流開(kāi)始時(shí)給予鐵死亡抑制劑（Lip-1），可以縮小缺血梗死范圍，改善線粒體結(jié)構(gòu)和功能，并通過(guò)增加GPX4的表達(dá)和抑制線粒體蛋白VDAC1的表達(dá)來(lái)保護(hù)心臟[28]。在細(xì)胞中過(guò)表達(dá)線粒體GPX4通過(guò)降低線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化水平改善I/R后的心臟收縮功能[29]。以上結(jié)果表明GPX4通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡抑制了心臟中I/R損傷的進(jìn)展，GPX4可作為預(yù)防I/R損傷的潛在治療靶點(diǎn)。

3.3 GPX4與其他心肌病 阿霉素（DOX）是一種廣泛用于化療的藥物，由于其會(huì)引發(fā)心力衰竭，極大的限制了DOX的應(yīng)用[30]。最近的研究表明，在DOX誘導(dǎo)的心肌損傷小鼠中，GPX4的表達(dá)減少，小鼠左心室射血分?jǐn)?shù)降低，出現(xiàn)纖維化和細(xì)胞凋亡，并伴有線粒體中脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累，在細(xì)胞中過(guò)表達(dá)線粒體GPX4逆轉(zhuǎn)了上述損傷，這表明鐵死亡參與了DOX誘導(dǎo)的心肌損傷，GPX4可以作為該損傷的潛在治療靶點(diǎn)。

心肌三酰甘油蓄積、臨床前心肌脂毒性損害和舒張期功能障礙被認(rèn)為是代謝性心肌病的特征，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖模型小鼠中，GPX4缺乏會(huì)加劇心臟結(jié)構(gòu)重塑和纖維化，同樣的在高脂高糖飲食小鼠中敲除GPX4后，線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化加重，引發(fā)鐵死亡，從而引發(fā)心肌肥厚的加重[31]。相反，在線粒體中過(guò)表達(dá)GPX4可以保護(hù)心臟免受鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的損傷[32]。上述研究表明代謝性心肌病發(fā)展過(guò)程中有鐵死亡參與，線粒體GPX4是改善代謝性心肌病的可能靶點(diǎn)。

4 中藥通過(guò)GPX4相關(guān)通路對(duì)心血管疾病的調(diào)控

中醫(yī)在多種疾病中發(fā)揮了治療作用，中藥作為天然瑰寶，具有多種活性成分，無(wú)論是復(fù)方還是單味藥提取物，均體現(xiàn)了中藥多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的作用特征，本部分對(duì)相關(guān)中藥調(diào)控GPX4治療心血管疾病做總結(jié)，以期為臨床用藥做參考。

4.1 復(fù)方 二陳湯出自于《太平惠民和劑局方》是燥濕化痰基礎(chǔ)用方。桃紅四物湯，又稱加味四物湯，始見(jiàn)于《醫(yī)宗金鑒》具有養(yǎng)血活血，化瘀生新之功效，多用于血虛血瘀之證。藥理研究表明其具有保護(hù)血管內(nèi)皮、擴(kuò)血管、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、降脂等作用。兩方合用，健脾燥濕以化痰，養(yǎng)血活血以化瘀，與AS痰瘀互結(jié)證的治療原則較為一致。二陳湯合桃紅四物湯可以增加ApoE-/-小鼠中SLC7A11的表達(dá)，增加GPX4的底物，上調(diào)GPX4表達(dá)，發(fā)揮其抗鐵死亡作用改善AS損傷[33]。

鹿紅方由鹿角、紅花、山萸肉、補(bǔ)骨脂等組成，現(xiàn)代藥理研究表明其對(duì)心肌缺血再灌注有改善作用，可以提高大鼠血清中GSH含量[34]，在心肌I/R大鼠中給予鹿紅方后，心臟梗死面積下降，氧化應(yīng)激下降，增加了心肌中SLC7A11的表達(dá)，增加了GSH含量和GPX4的表達(dá)，通過(guò)上調(diào)GPX4的活性抑制氧化應(yīng)激和鐵死亡發(fā)揮對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[35]。

通心絡(luò)膠囊是臨床常用于治療心血管和腦血管疾病的中成藥[36]，由12種具有血管活性的中藥組成，具有抑制內(nèi)皮炎癥和氧化應(yīng)激，保護(hù)心、腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[37]。研究表明，在小鼠慢性阻塞性肺病合并AS模型中，通心絡(luò)抑制了AS斑塊的形成，增加了GPX4的表達(dá)以及GSH的含量，減輕了脂質(zhì)過(guò)氧化程度，抑制鐵死亡，在保護(hù)血管內(nèi)皮方面發(fā)揮改善AS損傷的作用[38]。

葛根芩連湯是《傷寒論》中經(jīng)典方，屬清熱利濕湯劑，糖尿病在中醫(yī)屬于濕熱證的范疇，在Ⅱ型糖尿病小鼠中給予葛根芩連湯后，小鼠左心室舒張功能改善，通過(guò)升高GPX4表達(dá)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制鐵死亡對(duì)糖尿病小鼠心臟的損傷[39]。

參麥注射液是由人參和麥冬成方的參麥飲改良制成的中成藥，可以減輕心肌MI/RI。在大鼠心肌缺血I/R模型中參麥注射液顯著升高了Nrf2蛋白的表達(dá)，啟動(dòng)下游GPX4蛋白的表達(dá)，發(fā)揮GPX4蛋白抗氧化應(yīng)激，修復(fù)脂膜損傷的作用，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡，發(fā)揮對(duì)心肌的保護(hù)作用[40]。

4.2 中藥單體

4.2.1 黃酮類(lèi) 黃酮類(lèi)化合物是中藥中含量較為豐富的化合物，具有抗氧化、抗炎等活性，對(duì)心血管疾病有改善作用。葛根素是最豐富的植物雌激素之一，具有抗氧化等特性[41]。在大鼠主動(dòng)脈縮窄誘發(fā)HF的模型及體外Erastin或異丙腎上腺素處理的H9C2細(xì)胞中，葛根素可通過(guò)上調(diào)GPX4和鐵蛋白重鏈（FTH1）的表達(dá)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵超載，有效抑制HF中由鐵死亡引發(fā)的心肌細(xì)胞死亡，改善心功能[42]。

銀杏常用于止咳平喘，具有抗氧化、改善循環(huán)障礙、抗炎等作用。銀杏花乙酸乙酯提取物具有抑制鐵死亡的活性，其主要活性化合物是木犀草素。在Erastin誘導(dǎo)的HUVECs鐵死亡模型中，木犀草素增加了GPX4的表達(dá)，同時(shí)抑制與脂質(zhì)過(guò)氧化相關(guān)的蛋白ACSL4的表達(dá)，發(fā)揮了抗鐵死亡作用，保護(hù)了內(nèi)皮細(xì)胞[43]。

柚皮苷是一種富含多種生物活性的黃酮類(lèi)化合物，可用于預(yù)防AS、高血壓、心律失常等心血管疾病[44]。有研究表明柚皮素可以通過(guò)抑制鐵死亡改善I/R后的心肌損傷。在大鼠心臟I/R模型中，柚皮素顯著降低了心肌梗死面積和心肌損傷，降低了心肌氧化應(yīng)激和亞鐵離子（Fe2+）水平，同時(shí)升高了GPX4、SLC711、Nrf2的表達(dá)，表明柚皮苷通過(guò)調(diào)節(jié)GPX4相關(guān)抗氧化系統(tǒng)抑制鐵死亡，發(fā)揮其對(duì)I/R后心肌損傷的保護(hù)作用[45]。

黃腐酚是一種異戊烯基黃酮類(lèi)化合物，具有抗炎、抗氧化等多種藥理活性。在RSL3處理的H9C2細(xì)胞和大鼠心肌缺血再灌注模型中，通過(guò)增加Nrf2水平上調(diào)GPX4蛋白表達(dá)，降低了脂質(zhì)過(guò)氧化水平，抑制了鐵死亡，發(fā)揮對(duì)心臟的保護(hù)作用[46]。

4.2.2 三萜皂苷類(lèi) 柴胡皂苷A是柴胡根中分離得到的三萜皂苷，具有多種藥理作用，如抗炎、抗氧化，在過(guò)氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的HUVECs損傷模型中，觀察到柴胡皂苷A通過(guò)激活GPX4，抑制ACSL4以降低細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化水平抑制鐵死亡[47]。

黃芪甲苷是黃芪的主要活性成分，已有證據(jù)表明其在心血管疾病中有積極作用[48]。黃芪甲苷可以通過(guò)抗鐵死亡作用改善DOX誘導(dǎo)的心肌損傷。在DOX誘導(dǎo)的HF模型中出現(xiàn)了心肌纖維化和心功能不全，并伴有炎癥因子增加和鐵死亡的發(fā)生，黃芪甲苷通過(guò)增強(qiáng)Nrf2信號(hào)傳導(dǎo)上調(diào)GPX4抑制氧化應(yīng)激，抑制鐵死亡，發(fā)揮對(duì)心臟的保護(hù)的作用[49]。

龍牙楤木總皂苷具有抗心肌I/R損傷的作用，龍牙楤木總皂苷的主要成分楤木皂苷A在AC16細(xì)胞缺氧/復(fù)氧模型中，通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體（GR）NR3C1/p53/SLC7A11軸，增加GPX4表達(dá)量，降低細(xì)胞氧化應(yīng)激水平，改善缺氧誘導(dǎo)的損傷[50]。

4.2.3 多酚類(lèi) 研究表明白藜蘆醇通過(guò)改善氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和自噬、ER應(yīng)激等參與對(duì)心肌保護(hù)作用[51]。研究表明白藜蘆醇通過(guò)改善氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和自噬、ER應(yīng)激等參與對(duì)心肌保護(hù)作用[52]。有研究發(fā)現(xiàn)，在糖氧剝奪H9C2細(xì)胞模型及大鼠I/R模型[53]中，白藜蘆醇均顯著提高GPX4和FTH1的水平，降低鐵依賴性的ROS水平，發(fā)揮GPX4抗氧化作用，抑制鐵死亡，從而改善I/R損傷。

4.2.4 環(huán)烯醚萜苷類(lèi) 梔子苷是梔子中的主要活性成分，具有天然抗氧化和心臟保護(hù)作用，梔子苷通過(guò)激活RNA結(jié)合蛋白Grsf1，在翻譯水平上直接上調(diào)GPX4，發(fā)揮抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，氧化應(yīng)激和鐵死亡的作用，改善了心肌梗死大鼠自內(nèi)臟的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷[54]。首次證明在氧化應(yīng)激微環(huán)境中，鐵死亡在缺血心肌損傷中起著關(guān)鍵作用。

5 總結(jié)與展望

文章對(duì)GPX4的功能以及其對(duì)心血管疾病中作用進(jìn)行闡述，同時(shí)對(duì)近年來(lái)通過(guò)GPX4相關(guān)抗氧化系統(tǒng)改善心血管疾病的中藥進(jìn)行整理，發(fā)現(xiàn)GPX4在缺血再灌注損傷和AS等心血管疾病中具有重要作用，由于GPX4是抗氧化系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)控因子，具有抑制鐵死亡、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化的作用，提示其可作為由氧化應(yīng)激引起的心血管疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

中藥及復(fù)方具有多靶點(diǎn)，整體作用的優(yōu)勢(shì)，但目前針對(duì)GPX4的中藥復(fù)方研究較少，且組方藥物間相互作用的闡釋不夠清晰，發(fā)揮活性的成分尚不明確，因此中藥復(fù)方與GPX4靶向關(guān)系有待挖掘。中藥調(diào)控GPX4改善心血管疾病的研究主要集中在中藥提取物上，從結(jié)構(gòu)上進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)中藥提取物的結(jié)構(gòu)類(lèi)型以黃酮和三萜皂苷類(lèi)為主，與這兩類(lèi)化合物的抗氧化活性相合；從機(jī)制上進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)中藥提取物對(duì)GPX4的調(diào)控多是通過(guò)對(duì)其上游Nrf2和SLC7A11的影響間接實(shí)現(xiàn)，而靶向GPX4蛋白的研究較少，僅針對(duì)蛋白表達(dá)的上調(diào)這一結(jié)果，針對(duì)蛋白的轉(zhuǎn)錄、翻譯、活化等過(guò)程的研究較少。因此，中藥提取物與藥理作用間的構(gòu)效關(guān)系需要進(jìn)一步總結(jié)，同時(shí)亟待構(gòu)建GPX4活性篩選藥物平臺(tái)，篩選調(diào)控GPX4活性的天然小分子化合物對(duì)抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激與鐵死亡，改善氧化損傷引起的AS等心血管疾病具有重要意義。