左涌麗 ，王平 ，冷向陽(yáng) ，張君濤 ，張超 ，符碧峰

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，國(guó)家中醫(yī)藥管理局區(qū)域中醫(yī)骨傷科診療中心，天津 300193；2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長(zhǎng)春 130021）

腰椎間盤突出癥（LDH）是因腰椎間盤的纖維環(huán)破裂，髓核組織突出，刺激或壓迫神經(jīng)根或（和）馬尾神經(jīng)而引發(fā)的一種臨床綜合征[1]。流行病學(xué)資料顯示，西方發(fā)達(dá)國(guó)家人口中LDH的發(fā)病率為3.7%～5.1%[2]，在中國(guó)，LDH的發(fā)病率明顯高于西方國(guó)家，達(dá)到7.62%[3]。臨床表現(xiàn)主要為腰痛、下肢放射痛，或伴有麻木無(wú)力、大小便功能障礙，嚴(yán)重影響了患者的身心健康和生活質(zhì)量，進(jìn)而也增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)。長(zhǎng)期臨床實(shí)踐和研究表明[4-5]，大部分LDH患者經(jīng)保守治療癥狀均可得到改善，手術(shù)治療的患者中仍有4.3%～25.4%殘留不同程度術(shù)后腰腿痛[6]，故保守治療仍為L(zhǎng)DH患者的首選治療方案[7]。其中藥物療法大為普遍，西醫(yī)的非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、肌肉松弛劑等藥物盡管起效快，止痛效果好，但長(zhǎng)期使用存在胃腸道不適、藥物依賴、肝腎功能損害甚至全身不良反應(yīng)。近年來(lái)在中醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)藥研制技術(shù)，中成藥逐漸成為中醫(yī)藥治療LDH的重要組成部分，在提高臨床有效率，緩解疼痛，降低不良反應(yīng)等方面優(yōu)勢(shì)顯著[8-9]。然而目前多數(shù)研究集中于對(duì)比單個(gè)中成藥組和西藥組對(duì)LDH的療效，尚缺乏橫向?qū)Ρ炔煌谐伤帉?duì)LDH的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此本研究通過(guò)查閱和整理既往文獻(xiàn)，首次采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析法比較各種中成藥治療LDH的療效差異，有待進(jìn)一步為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），語(yǔ)種僅限于中/英文。

1.1.2 研究對(duì)象 所有患者均明確診斷為腰椎間盤突出癥，參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]、《臨床診療指南—骨科分冊(cè)》[12]及《腰椎間盤突出癥診療指南》[1]等針對(duì)LDH患者的權(quán)威診斷標(biāo)準(zhǔn)均可納入，不限性別、年齡、種族及病程。

1.1.3 干預(yù)措施 在基線治療一致的情況下，對(duì)照組干預(yù)措施為口服常規(guī)西藥（即非甾體類抗炎藥、肌肉松弛劑或營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類等藥物）或口服中成藥。試驗(yàn)組干預(yù)措施為口服中成藥，所服用的中成藥均有明確產(chǎn)品批號(hào)，經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市，且符合說(shuō)明書要求常規(guī)劑量，療程不限。此外，如果三臂試驗(yàn)包含滿足納入要求的干預(yù)措施，則錄入其試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床總有效率、疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）和不良反應(yīng)，納入的研究至少包含以上兩種結(jié)局指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 個(gè)案報(bào)道、自身前后對(duì)照、綜述及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；干預(yù)措施為聯(lián)合用藥或中成藥為無(wú)標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品批號(hào)的院內(nèi)制劑；僅保留1篇重復(fù)發(fā)表和臨床資料類似的文獻(xiàn)；研究數(shù)據(jù)不完整或有明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；結(jié)局指標(biāo)不符合納入要求。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索國(guó)內(nèi)中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WanFang）、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）和國(guó)外 PubMed、Embase、Cochrane Library 各大數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)中成藥治療LDH的RCTs文獻(xiàn)，根據(jù)每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索規(guī)則，將主題詞和自由詞相結(jié)合，中文檢索詞包括：腰椎間盤突出癥、腰痛、腰痹、腰腿痛、腰椎間盤、中成藥、片、散、丸、膠囊、顆粒、劑、口服液、隨機(jī)等；英文檢索詞包括：lumbar disc herniation，intervertebral disc displacement，disk protrusion，Sciat ica，tablet，pill，powder，capsule，granule，oral liquid，Chinese patent medicine，Randomized controlled trial等，時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年2月。同時(shí)手工檢索中成藥治療LDH的系統(tǒng)評(píng)價(jià)相關(guān)參考文獻(xiàn)，避免遺漏。檢索策略由臨床工作人員和循證專業(yè)檢索人員共同制定，并參考Cochrane Handbook加以修改[13]。以Pubmed為例，其具體檢索策略如下。

#1 herb[MeSH]

#2 Chinese patent medicine[Title/Abstract]OR Chinese patent drug [Title/Abstract]OR proprietary Chinese medicine [Title/Abstract]OR Yaotongning capsules[Title/Abstract]OR Yaobitong capsules[Title/Abstract]OR Shujin Jianyao pills[Title/Abstract]OR Biqi capsules[Title/Abstract]OR Yaotui Tongning capsules[Title/Abstract]OR Xiaohuoluo pills[Title/Abstract]

#3#1 OR#2

#4 Intervertebral disc displacement[MeSH]

#5 lumbar disc herniation[Title/Abstract]OR LDH[Title/Abstract]OR lumbardisk protrusion[Title/Abstract]OR herniated Disc

#6#4 OR#5#7#3 AND#6

#8#7 AND （（clinicaltrial phase[Filter]OR randomized controlled trial [Filter]）AND（humans[Filter]））

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 兩位研究人員分別根據(jù)檢索策略對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，將獲得的題錄導(dǎo)入NoteExpress以去重，并通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；然后再次閱讀全文以復(fù)篩，兩名研究員完成數(shù)據(jù)提取和交叉核對(duì)，如果存在分歧，由第三方進(jìn)行評(píng)判。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括研究的基本信息、偏倚風(fēng)險(xiǎn)信息、干預(yù)措施信息、結(jié)局指標(biāo)等。結(jié)果提取采用Excel表格匯總建立。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 2名研究員根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.3中推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，嚴(yán)格評(píng)估了納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。該工具主要包括7項(xiàng)：隨機(jī)序列的生成、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、研究結(jié)果的選擇性報(bào)告和其他偏倚。根據(jù)“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”和“風(fēng)險(xiǎn)不確定”對(duì)每個(gè)條目進(jìn)行評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究使用RevMan5.4進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)；運(yùn)用Stata15.1軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)及網(wǎng)狀圖形繪制，用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）表示二分類變量，用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及95%CI表示連續(xù)型變量。使用network組命令對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，并為每個(gè)結(jié)局指標(biāo)繪制網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖，不同干預(yù)措施兩兩比較，使用累計(jì)排序曲線下面積（SUCRA）對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行排序，并繪制“比較-校正”漏斗圖以確定是否存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)。如果網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖存在閉環(huán)，需行不一致性檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)170篇，其中中國(guó)知網(wǎng)55篇，萬(wàn)方16篇，維普21篇，CBM 2篇，PubMed 45篇，Embase 7篇，Cochrane Library 16篇，通過(guò)手工檢索中成藥治療LDH的系統(tǒng)評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)8篇，剔重后獲得文獻(xiàn)69篇，閱讀題目和摘要后剩余43篇，閱讀全文后最終納入24篇文獻(xiàn)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入的24篇文獻(xiàn)共涉及6種中成藥，3 137例受試者，其中試驗(yàn)組1 649例，對(duì)照組1 488例，納入文獻(xiàn)的基線特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature screening process

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included RCTs

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 6 項(xiàng)研究[7，14，17，21-22，24]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，3 項(xiàng)[16，18，20]采用隨機(jī)抽簽法，2項(xiàng)[27-28]采用分層隨機(jī)，1項(xiàng)[26]采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組，2項(xiàng)[8，19]按照就診順序分組，其余僅提及“隨機(jī)”字樣，未描述具體的分配方法。2項(xiàng)[26-27]采用中心隨機(jī)化，統(tǒng)一包裝；1項(xiàng)[27]研究實(shí)施盲法干預(yù)，所有研究數(shù)據(jù)的完整性良好。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)總體結(jié)果Fig.2 Bias risk assessment results of included RCTs

2.3 臨床總有效率

2.3.1 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖 共24篇RCTs報(bào)告了臨床有效率，涉及6種中成藥干預(yù)措施。在網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖中，圓點(diǎn)的大小表示每個(gè)干預(yù)措施的樣本量，彼此間連線的粗細(xì)表明了兩種干預(yù)措施對(duì)應(yīng)RCTs的數(shù)量[38]。結(jié)果顯示，除常規(guī)西藥外，腰痹通膠囊的樣本量最大（1 175例），腰痹通與常規(guī)西藥對(duì)比的RCTs數(shù)目最多（13個(gè)）。網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖見(jiàn)圖3A。

圖3 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖Fig.3 Network diagram

2.3.2 網(wǎng)狀Meta分析 結(jié)果顯示，共7種干預(yù)措施進(jìn)行了直接比較，產(chǎn)生了21個(gè)兩兩比較，見(jiàn)表2。與常規(guī)西藥治療相比，痹祺膠囊、舒筋健腰丸、腰痹通膠囊治療可提高臨床有效率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與小活絡(luò)丹治療相比，痹祺膠囊、舒筋健腰丸、腰痹通膠囊和腰痛寧膠囊可提高臨床療效，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他中成藥在改善臨床有效率方面兩兩相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 臨床有效率的網(wǎng)狀Meta分析Tab.2 Network Meta-analysis of clinical efficacy

2.3.3 SUCRA概率排序 7種干預(yù)措施在臨床有效率方面的排序依次為：痹祺膠囊（88.4%）＞舒筋健腰丸（77.6%）＞腰痹通膠囊（64.7%）＞腰腿痛寧膠囊（50.5%）＞腰痛寧膠囊（46.8%）＞常規(guī)西藥（20.1%）＞小活絡(luò)丹（1.9%）。見(jiàn)圖4A。

2.3.4 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖中，每個(gè)圓點(diǎn)代表不同干預(yù)措施的直接比較，相同顏色圓點(diǎn)的數(shù)量表示研究中成對(duì)比較的個(gè)數(shù)[39]。由圖5A可知，大部分散點(diǎn)分布于中線兩側(cè)，左右大致對(duì)稱，表明存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)的可能性較小。

2.4 VAS

2.4.1 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖 18篇RCTs報(bào)告了VAS，共涉及6種中成藥干預(yù)措施。結(jié)果顯示，除常規(guī)西藥外，腰痹通膠囊的樣本量最多（995例），腰痹通與常規(guī)西藥對(duì)比的RCTs數(shù)目最多（11個(gè)）。網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖見(jiàn)圖3B。

2.4.2 網(wǎng)狀Meta分析 結(jié)果顯示，6種干預(yù)措施進(jìn)行直接比較，產(chǎn)生15個(gè)兩兩比較，見(jiàn)表3。腰腿痛寧膠囊、舒筋健腰丸、腰痛寧膠囊、腰痹通膠囊較常規(guī)西藥可有效降低VAS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；腰腿痛寧膠囊、舒筋健腰丸、腰痛寧膠囊、腰痹通膠囊較痹祺膠囊治療可有效降低VAS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；腰腿痛寧膠囊較腰痹通膠囊可有效降低 VAS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他中成藥在降低VAS方面兩兩相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 VAS的網(wǎng)狀Meta分析Tab.3 Network Meta-analysis of VAS

2.4.3 SUCRA概率排序 在降低VAS方面，6種干預(yù)措施在SUCRA概率的排序?yàn)椋貉韧磳幠z囊（94.8%）＞舒筋健腰丸（71.6%）＞腰痛寧膠囊（66.9%）＞腰痹通膠囊（46.3%）＞痹祺膠囊（12.6%）＞常規(guī)西藥（7.9%），見(jiàn)圖4B。

圖4 累計(jì)概率排序圖Fig.4 Cumulative probability rank

2.4.4 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖中，部分散點(diǎn)分布于倒漏斗圖外，關(guān)于零位線對(duì)稱性差，表明可能存在一定的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖5B。

圖5 比較-校正漏斗圖Fig.5 Funnel plot of comparative-correction

2.5 安全性分析 納入的24項(xiàng)研究中，7項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其中2項(xiàng)對(duì)照和試驗(yàn)兩組患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，其余5項(xiàng)報(bào)告了不良反應(yīng)及事件發(fā)生的例數(shù)和情況。見(jiàn)表4。

表4 不良反應(yīng)及事件發(fā)生情況Tab.4 Occurrence of adverse reactions and events

3 討論

LDH歸屬中醫(yī)“腰痛”“痹證”范疇。在中醫(yī)辨證論治的指導(dǎo)思想下，經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)加工而成的中成藥依據(jù)藥物組方原則，病證相合，成為一種有效、經(jīng)濟(jì)、便捷的藥物劑型，在LDH臨床治療中被廣泛應(yīng)用。現(xiàn)代藥理研究表明，中成藥可促進(jìn)損傷神經(jīng)再生修復(fù)，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛、抗炎作用，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[40-41]。臨床中治療LDH的中成藥種類繁多，但尚缺乏不同中成藥療效優(yōu)劣性比較。因此，研究首次運(yùn)用網(wǎng)狀Meta分析對(duì)中成藥治療LDH的各療效指標(biāo)進(jìn)行比較分析，為進(jìn)一步優(yōu)化臨床治療方案提供證據(jù)支持和參考。

研究評(píng)價(jià)了6種口服中成藥治療LDH的療效，包括腰痛寧膠囊、腰痹通膠囊、舒筋健腰丸、痹祺膠囊、腰腿痛寧膠囊、小活絡(luò)丹。結(jié)果表明，在改善臨床有效率方面，排名前三的中成藥干預(yù)措施分別為痹祺膠囊、舒筋健腰丸、腰痹通膠囊；在降低VAS評(píng)分方面，排名前三的中成藥干預(yù)措施分別為腰腿痛寧膠囊、舒筋健腰丸、腰痛寧膠囊；在藥物安全性方面，各項(xiàng)研究均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，多數(shù)研究?jī)H報(bào)道了中成藥的輕度胃腸道反應(yīng)，經(jīng)休息或停藥后癥狀即可緩解或消失。在以上結(jié)局指標(biāo)的綜合比較中發(fā)現(xiàn)，舒筋健腰丸在提高LDH臨床療效及降低VAS上均排名靠前，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。舒筋健腰丸的古方由明朝萬(wàn)歷年間廣東省名中醫(yī)李升佐創(chuàng)立[42]，主要由狗脊、金櫻子、雞血藤、千斤拔、黑老虎、牛大力、女貞子、桑寄生、菟絲子、延胡索、兩面針、制乳香和制沒(méi)藥組成，其中千斤拔祛風(fēng)除濕，黑老虎散瘀通絡(luò)，牛大力養(yǎng)腎補(bǔ)虛，兩面針散瘀通絡(luò)止痛，均為嶺南道地藥材，全方共奏補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)筋健骨，祛風(fēng)除濕，活絡(luò)止痛之功?，F(xiàn)代研究表明，舒筋健腰丸能夠明顯促進(jìn)神經(jīng)損傷炎癥動(dòng)物模型功能恢復(fù)，改善神經(jīng)功能[43]。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了納入本研究的舒筋健腰丸相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間相對(duì)較晚，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)較為完善，數(shù)據(jù)完整性較好，原始研究質(zhì)量較高，可能也是出現(xiàn)該研究結(jié)果的原因之一。此外，腰痹通膠囊盡管在原始文獻(xiàn)中出現(xiàn)次數(shù)最多，但其研究資料發(fā)表時(shí)間早晚不一，原始研究相對(duì)而言質(zhì)量稍差，試驗(yàn)設(shè)計(jì)仍有待完善。

本研究的不足之處在于：1）所納入文獻(xiàn)的整體質(zhì)量不高，相當(dāng)一部分文獻(xiàn)沒(méi)有提及分配隱藏和盲法，多項(xiàng)質(zhì)量評(píng)價(jià)為未知風(fēng)險(xiǎn)，從而對(duì)檢驗(yàn)效能可能產(chǎn)生影響。2）各中成藥納入的研究數(shù)量及樣本量存在差異，部分樣本量小的中成藥存在檢驗(yàn)效能偏低可能，同時(shí)對(duì)結(jié)局指標(biāo)排序可能會(huì)造成一定影響，如本研究中小活絡(luò)丹僅存在于單篇文獻(xiàn)中。3）由于部分中成藥文獻(xiàn)研究數(shù)量相對(duì)偏少（＜2篇），尚無(wú)法與其他藥物共同形成貝葉斯網(wǎng)狀Meta結(jié)構(gòu)，故未能對(duì)其中成藥進(jìn)行比較分析。4）由于本病臨床治療的多樣性，納入文獻(xiàn)的基線治療措施偏差較大，包括常規(guī)理療、牽引、推拿等；此外常規(guī)西藥也存在藥品種類、劑型、用量等差異，均可能擴(kuò)大臨床異質(zhì)性。5）納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)各有不同，本研究?jī)H針對(duì)多數(shù)研究存在的臨床有效率和VAS進(jìn)行比較，其他如藥物不良反應(yīng)、腰椎功能、炎性反應(yīng)等指標(biāo)由于符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)數(shù)量偏少，均無(wú)法通過(guò)貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析進(jìn)行比較研究。

綜上所述，本研究初步探討了口服中成藥治療LDH在不同結(jié)局指標(biāo)的優(yōu)劣情況，其中舒筋健腰丸為最佳干預(yù)措施的可能性大，可作為今后治療LDH的首選用藥。但由于中醫(yī)藥本身具有辨證施治、因人而異的特點(diǎn)，臨床中還應(yīng)結(jié)合具體病情對(duì)證用藥；同時(shí)進(jìn)一步提高臨床RCT的研究質(zhì)量，為中成藥的推廣應(yīng)用奠定良好基礎(chǔ)。

本研究嚴(yán)格遵守《系統(tǒng)綜述和薈萃分析報(bào)告規(guī)范》（PRISMA 指南）[44]，無(wú)藥品企業(yè)資助。