顧 瑤 郝躍文

1.西安市兒童醫(yī)院(陜西 西安 710003)

2.西安交通大學附屬紅會醫(yī)院(陜西 西安 710054)

神經(jīng)母細胞瘤(neuroblastoma，NB)是兒童最常見的顱外實性惡性腫瘤，約占兒童腫瘤總數(shù)的10%[1]，占兒童惡性腫瘤相關(guān)死因的15%[2]。NB起源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的原始神經(jīng)嵴細胞，可發(fā)生在交感神經(jīng)鏈存在的任何部位，常見的受累部位包括腎上腺(49%)、腹部(30%)及胸部(19%)，較少見的部位包括頸部(1%)和骨盆(1%)。NB存在廣泛的腫瘤異質(zhì)性，其預后差別較大，腫瘤可自發(fā)地從未分化的惡性腫瘤退變?yōu)榱夹缘纳窠?jīng)節(jié)細胞瘤，也可呈持續(xù)漸進性進展[3]，因此對疾病預后的評估至關(guān)重要。2009年，國際神經(jīng)母細胞瘤風險組(international neuroblastoma risk group，INRG)建立了INRG分期系統(tǒng)(INRG staging system，INRGSS)，該系統(tǒng)依賴于手術(shù)或其他治療前確定的影像學危險因素(imaging-defined risk factors，IDRFs)，可幫助預測手術(shù)結(jié)果，并可與臨床資料結(jié)合提供前期風險分層而受到廣泛關(guān)注。本文就IDRFs在NB中的作用及臨床應用的研究進展進行綜述。

1 神經(jīng)母細胞瘤分期的演變

NB自1988年根據(jù)國際神經(jīng)母細胞瘤分期系統(tǒng)international neuroblastoma staging system，INSS)進行分期。INSS是基于腫瘤切除程度的術(shù)后分期系統(tǒng)，與腫瘤大小、淋巴結(jié)浸潤及手術(shù)方式有關(guān)，至今仍廣泛應用于臨床[4]。然而，這個分類系統(tǒng)只關(guān)注手術(shù)和病理結(jié)果，很難進行臨床治療前的風險評估和比較。因此，2009年 INRG提出了INRGSS，該分期系統(tǒng)在多器官中使用IDRFs，并與INSS結(jié)合，以解決臨床醫(yī)生對標準化手術(shù)前分期系統(tǒng)的需求。INRGSS依賴于手術(shù)前或其他療法前確定的IDRFs，與腫瘤的位置、大小及周圍浸潤有關(guān)，其中L1期是指不存在IDRFs的局部腫瘤，L2期是指存在一個或多個IDRFs的局部腫瘤，MS期是指年齡小于18個月的兒童轉(zhuǎn)移性疾病，轉(zhuǎn)移部位僅限于皮膚、肝臟和/或骨髓，M期則指MS期除外的遠處轉(zhuǎn)移性疾病[5]。

美國兒童腫瘤協(xié)作組(children's oncology group，COG)根據(jù)預后因素和INSS分期系統(tǒng)將NB患兒分為低、中及高危三組，其中低危組5年生存率>95%，中危組約90%～95%，高危組約40%～50%。對NB患者進行危險度分層，以采取不同的治療強度。

2 IDRFs

2.1 IDRFs的定義及內(nèi)容IDRFs是指腫瘤對重要器官或解剖結(jié)構(gòu)的影響及其與相鄰血管、主要氣道及神經(jīng)系統(tǒng)間的關(guān)系[5]，由于手術(shù)危險因素與影像學表現(xiàn)有關(guān)，因此決定使用“影像學危險因素(IDRFs)”一詞。IDRFs分期在多器官中列出20余個危險因子，其主要目的是預測手術(shù)結(jié)果并結(jié)合臨床數(shù)據(jù)提供風險分層，詳見表1。其中腫瘤對血管的壓迫需滿足：腫瘤與鄰近血管間未見正常組織層；腫瘤侵犯動脈時，要求腫瘤包繞超過動脈血管周長的50% ；腫瘤侵犯靜脈時，要求靜脈扁平，無可見管腔；腫瘤侵犯腎蒂。腫瘤對器官的浸潤需滿足：氣管受壓，使其短軸直徑縮??；腫瘤與浸潤結(jié)構(gòu)之間邊界不明確。上述描述均為IDRFs陽性。

表1 影像學危險因素評估表

2.2 IDRFs的應用因X線對病變的敏感性和特異性較低。超聲評估腫塊與血管束的關(guān)系及腹膜后病變較差，且檢查者間重復性低，難以對比病變范圍，所以X線和超聲難以評估NB所有的IDRFs。CT掃描速度快、可多平面重建，MRI無電離輻射、組織對比度和空間分辨率高，故IDRFs的評估目前主要依賴CT、MRI、骨髓穿刺及活檢和間碘芐胍掃描[6]。

Pohl等[7]研究發(fā)現(xiàn)IDRFs陰性的NB患兒腫瘤可完全切除，而IDRFs陽性患兒腫瘤切除較為復雜，部分病例可存在腫瘤殘留。Fischer等[8]研究發(fā)現(xiàn)IDRFs陽性的高?；純?，腫瘤完全切除可提高存活率。Mullassery等[9]研究發(fā)現(xiàn)，3期NB的腫瘤全切和次全切5年后總體生存率優(yōu)勢比為2.4。國際兒科腫瘤學會歐洲神經(jīng)母細胞瘤小組確定了手術(shù)切除的危險因素，包括腫瘤包繞腹腔干、腫瘤包繞腸系膜上動脈及腎臟受損。這些危險因素與較低的腫瘤完全切除率和較高的手術(shù)并發(fā)癥風險相關(guān)[10]。綜上所述手術(shù)的目標是進行腫瘤完全切除，并盡量減少并發(fā)癥，對于難以實現(xiàn)手術(shù)目標的病例治療方案建議化療后再完全切除腫瘤。因此術(shù)前評估NB患兒是否存在IDRFs一定程度上可指導治療方案。

Pohl等[7]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)IDRFs陽性的患者存在手術(shù)并發(fā)癥，最常見的并發(fā)癥包括腎臟切除、嚴重的術(shù)中出血及淋巴管瘺。該研究組還發(fā)現(xiàn)腫瘤局部復發(fā)與IDRFs陽性相關(guān)，可能與以下兩個因素有關(guān)，第一、患兒手術(shù)或治療前影像中存在IDRFs，且腫瘤處于局部擴展階段(尚未達到轉(zhuǎn)移階段)，該情況下局部復發(fā)可能與腫瘤擴展生長有關(guān)；第二、患兒所含IDRFs數(shù)量越多，腫瘤完全切除的可能性越小，將來導致腫瘤局部復發(fā)的可能性越大。

陳琛君等[6]研究發(fā)現(xiàn)患兒所含IDRFs數(shù)量多少與NB能否完全切除關(guān)系不大。但也存在不同觀點，Zhang等[11]研究發(fā)現(xiàn)患兒所含IDRFs的數(shù)量與NB完全切除的可能性呈顯著負相關(guān)；每個IDRF的重要性不完全相同，其中椎管內(nèi)腫瘤延伸、氣管壓迫及局部包繞主動脈是腫瘤不完全切除的預測因素；≥4個IDRFs和椎管內(nèi)腫瘤延伸是預后不良的重要指標。Phelps等[12]研究發(fā)現(xiàn)，IDRFs與NB的腫瘤生物學行為和組織學相關(guān)，即IDRFs數(shù)量增加與腫瘤體積更大、腫瘤分化程度更低、N-MYC擴增、分期更高及危險分層更高顯著相關(guān)。

陳吉等[13]研究發(fā)現(xiàn)IDRFs分期為L1期患兒術(shù)中腫瘤完全切除的比例較L2期患兒明顯增多；與L2期患兒相比，L1期患兒手術(shù)平均時間明顯縮短，術(shù)中輸血例數(shù)明顯減少，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯減少；還發(fā)現(xiàn)經(jīng)誘導化療后原L2期變L1期的患兒，較化療后仍為L2期的患兒術(shù)中腫瘤完全切除的比例明顯增加，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯減少，提示IDRFs分期法對NB患兒術(shù)前治療方式的選擇、評估手術(shù)風險及防范術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生具有一定價值。

目前IDRFs對生存率的影響仍存有爭議，歐洲LNESG1研究發(fā)現(xiàn)，L1期患兒5年總生存率約98%，L2期約89%；L1期患兒5年無事件生存率約92%，L2期約79%，提示IDRFs陽性患兒的總生存率和無事件生存率均較IDRFs陰性患兒低[14]。而Simon等[15]研究發(fā)現(xiàn)IDRFs對總生存率和無事件生存率沒有影響。上述結(jié)論存在矛盾的原因可能與每個IDRF的重要程度不同有關(guān)，研究沒有統(tǒng)計具體存在的IDRFs，未來還需進一步研究證實。

3 小 結(jié)

綜上所述，INRGSS是NB術(shù)前分期的“金標準”，可重復使用。IDRFs的存在，使得影像學在疾病診斷、分期和治療計劃中起到?jīng)Q定性的作用。但目前關(guān)于IDRFs對NB術(shù)中切除程度及術(shù)后生存率等研究仍有限，國內(nèi)外學者部分研究結(jié)果存有分歧，仍需進一步探索。